Антигенпрезентирующие клетки

Антигенпрезенти́рующие клетки[1] (АПК, англ. antigen-presenting cell, APC) — клетки, которые экспонируют (презентируют) чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на своей поверхности. T-клетки могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов. Обычно перед экспонированием антигена антигенпрезентирующие клетки осуществляют его процессинг[en], включающий фрагментацию и другие превращения. В роли антигенпрезентирующих клеток выступают макрофаги, B-клетки и дендритные клетки.

Взаимодействие Т-клеток с презентированным антигеном стимулирует их превращение в CD8+ цитотоксические Т-клетки или CD4+ Т-хелперы

ТипыПравить

Антигенпрезентирующие клетки делят на два типа: профессиональные и непрофессиональные. Клетки, экспрессирующие MHC II класса[en], костимулирующие молекулы и рецепторы опознавания паттерна, относятся к профессиональным антигенпрезентирующим клеткам. Непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки экспрессируют только MHC I класса[en], а профессиональные — MHC обоих классов[2].

Профессиональные антигенпрезентирующие клетки специализируются на представлении антигенов T-клеткам[3]. Они очень эффективно поглощают антиген (по пути фагоцитоза, как макрофаги, или рецептор-опосредованного эндоцитоза, как B-клетки), разрезают его на пептидные фрагменты и затем экспонируют их на поверхности в составе комплекса с MHC-II[2]. Комплекс MHC-II-антиген на мембране антигенпрезентирующей клетки распознаётся T-клетками с помощью T-клеточных рецепторов. Далее под действием дополнительного костимулирующего сигнала от АПК T-клетка активируется. Экспрессия костимулирующих молекул и MHC II класса — отличительная черта профессиональных антигенпрезентирующих клеток[2]. Все профессиональные АПК, кроме того, также экспрессируют MHC I класса[4].

К числу профессиональных АПК относятся дендритные клетки, макрофаги и B-клетки[2]. Дендритные клетки презентируют широкий спектр антигенов как T-хелперам, так и T-киллерам. Дендритные клетки также способны к кросс-презентации[en], в ходе которой они представляют антиген в комплексе с MHC I класса T-киллерам, приводя к их активации[4]. Дендритные клетки также задействованы в механизмах периферической толерантности[en], предотвращающей возникновение аутоиммунных заболеваний[5].

До встречи с антигеном дендритные клетки экспрессируют MHC II класса и костимулирующие молекулы на очень низком уровне. После того, как рецепторы распознавания паттернов на поверхности дендритной клетки распознают патоген-ассоциированный молекулярный паттерн[en], антиген подвергается фагоцитозу и дендритная клетка активируется, после чего экспрессия MHC II класса повышается. Также повышается экспрессия некоторых костимулирующих молекул, таких как CD40 и B7[en], взаимодействующий с CD28 на поверхности CD4+ T-клеток[4][6][7]. После этого дендритная клетка становится полностью зрелой профессиональной АПК. Она перемещается из тканей в лимфатические узлы, где встречается с T-клетками и активирует их[2].

Макрофаги могут быть активированы интерфероном γ[en], который выделяют T-клетки[8]. После активации макрофаги начинают экспрессировать MHC II класса и костимулирующие молекулы, в том числе комплекс B7, и представлять фагоцитированные антигены T-хелперам[6][7]. Активация может помочь инфицированным макрофагам в борьбе с поглощёнными патогенами[9]. Макрофаги происходят от моноцитов, циркулирующих в крови, и превращаются в зрелые макрофаги после перемещения в очаг инфекции, где они активно фагоцитируют патогенные клетки[10].

B-клетки могут поглощать антиген, связавшийся с B-клеточным рецептором, и затем представлять его T-хелперам[2]. В отличие от T-клеток, B-клетки могут распознавать растворимые антигены с помощью специфичных к ним B-клеточных рецепторов. Они могут поглотить и процессировать связанный антиген, а затем представить его T-клеткам. Когда T-клетка с подходящим T-клеточным рецептором распознаёт комплекс MHC-II-антиген на поверхности B-клетки, маркер B-клеток CD40 связывается с молекулой CD154 на поверхности T-клетки. Под действием активирующих сигналов от T-клеток B-клетки могут осуществлять переключение классов антител и формировать B-клетки памяти[en][4].

Непрофессиональными АПК могут выступать все клетки организма, имеющие ядро. Они могут экспонировать эндогенные пептиды на своей поверхности с помощью молекулы MHC I класса и микроглобулина β-2. В отличие от пептидов чужеродного происхождения, которые экспонируют профессиональные АПК, непрофессиональные ЭПК экспонируют пептиды клеточного происхождения. T-киллеры могут распознавать эндогенные антигены в комплексе с MHC I класса[4]. Как правило, непрофессиональные АПК не экспрессируют MHC II класса, хотя презентация антигенов в комплексе с MHC II класса не ограничена только профессиональными АПК. Другие лейкоциты, такие как нейтрофилы и тучные клетки, относящиеся к гранулоцитам, а также эпителиальные и эндотелиальные клетки при некоторых условиях могут экспонировать антигены в комплексе с MHC II класса. Однако убедительных доказательств того, что они могут активировать наивные CD4+ T-клетки[en], нет[2].

ФункцииПравить

T-клетки должны быть активированы, чтобы делиться и выполнять свои функции. Активация T-клетки происходит в результате её взаимодействия посредством T-клеточного рецептора с комплексом MHC II класса и антигена, экспонированным на поверхности профессиональной антигенпрезентирующей клетки. Чаще всего в активации T-клеток принимают участие дендритные клетки. На свободные антигены T-клетки не реагируют. T-хелперы могут распознавать экзогенные антигены, презентированные в комплексе с MHC II класса. T-киллеры могут также распознавать эндогенные пептиды, выставленные непрофессиональными АПК в комплексе с MHC I класса[4][11]. АПК могут также представлять эндогенные и экзогенные антигены липидной природы T-клеткам и натуральным киллерам с помощью белков семейства CD1, которые структурно близки к MHC I класса[12].

После поглощения антигена дендритные клетки мигрируют в лимфатические сосуды, с помощью которых попадают в лимфатические узлы, в которых они взаимодействуют с T-клетками[2]. В ходе миграции дендритные клетки претерпевают созревание: они утрачивают способность к поглощению других антигенов, у них изменяется экспрессия MHC и костимулирующих молекул, усиливается продукция цитокинов. Поглощённый антиген процессируется на более мелкие пептиды, содержащие эпитопы, которые и представляются T-клеткам[4][13]. B-клетки, в отличие от дендритных клеток, находятся в лимфатических узлах с самого начала, в которых взаимодействуют с активированными T-клетками. Когда дендритная клетка взаимодействует с уже активированным T-хелпером, она может стать «лицензированной». Только «лицензированные» дендритные клетки могут активировать T-киллеры. Лицензирование дендритных клеток происходит в результате взаимодействия B7 и CD40 на их поверхности с CD28 и CD154 на поверхности T-клетки соответственно[14]. В составе комплекса с MHC I или II класса могут быть представлены только некоторые эпитопы в составе поглощённого антигена. Такие эпитопы называют иммунодоминантными[15].

Клиническое значениеПравить

АПК имеют противоопухолевые свойства, так как заставляют B-клетки и T-киллеры производить антитела против опухолевых клеток или непосредственно уничтожать их соответственно. Особую роль в борьбе с опухолями играют дендритные клетки, презентирующие T-клеткам опухолевые антигены. Некоторые виды иммунотерапии рака подразумевают лечение пациента повышенным количеством дендритных клеток и T-клеток, специфичным к опухолевым клеткам. Новые методы иммунотерапии рака включают создание искусственных АПК с помощью генетической инженерии, которые направляют иммунную систему на атаку опухолевых клеток[16][17]. В качестве средства лечения метастазирующего рака молочной железы или меланомы тестируется активатор АПК, известный как IMP321[en][18][19].

ПримечанияПравить

  1. Ярилин, 2010, с. 14.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 Kambayashi T., Laufer T. M. Atypical MHC class II-expressing antigen-presenting cells: can anything replace a dendritic cell? (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2014. — November (vol. 14, no. 11). — P. 719—730. — doi:10.1038/nri3754. — PMID 25324123. [исправить]
  3. Mann E. R., Li X. Intestinal antigen-presenting cells in mucosal immune homeostasis: crosstalk between dendritic cells, macrophages and B-cells. (англ.) // World Journal Of Gastroenterology. — 2014. — 7 August (vol. 20, no. 29). — P. 9653—9664. — doi:10.3748/wjg.v20.i29.9653. — PMID 25110405. [исправить]
  4. 1 2 3 4 5 6 7 den Haan J. M., Arens R., van Zelm M. C. The activation of the adaptive immune system: cross-talk between antigen-presenting cells, T cells and B cells. (англ.) // Immunology Letters. — 2014. — December (vol. 162, no. 2 Pt B). — P. 103—112. — doi:10.1016/j.imlet.2014.10.011. — PMID 25455596. [исправить]
  5. Mbongue J., Nicholas D., Firek A., Langridge W. The role of dendritic cells in tissue-specific autoimmunity. (англ.) // Journal Of Immunology Research. — 2014. — Vol. 2014. — P. 857143—857143. — doi:10.1155/2014/857143. — PMID 24877157. [исправить]
  6. 1 2 Mittal S. K., Roche P. A. Suppression of antigen presentation by IL-10. (англ.) // Current Opinion In Immunology. — 2015. — June (vol. 34). — P. 22—27. — doi:10.1016/j.coi.2014.12.009. — PMID 25597442. [исправить]
  7. 1 2 Brzostek J., Gascoigne N. R., Rybakin V. Cell Type-Specific Regulation of Immunological Synapse Dynamics by B7 Ligand Recognition. (англ.) // Frontiers In Immunology. — 2016. — Vol. 7. — P. 24—24. — doi:10.3389/fimmu.2016.00024. — PMID 26870040. [исправить]
  8. Soudja S. M., Chandrabos C., Yakob E., Veenstra M., Palliser D., Lauvau G. Memory-T-cell-derived interferon-γ instructs potent innate cell activation for protective immunity. (англ.) // Immunity. — 2014. — 19 June (vol. 40, no. 6). — P. 974—988. — doi:10.1016/j.immuni.2014.05.005. — PMID 24931122. [исправить]
  9. Harding C. V., Boom W. H. Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors. (англ.) // Nature Reviews. Microbiology. — 2010. — April (vol. 8, no. 4). — P. 296—307. — doi:10.1038/nrmicro2321. — PMID 20234378. [исправить]
  10. Macrophages (англ.) // AccessScience. — doi:10.1036/1097-8542.BR1109151. [исправить]
  11. Hivroz Claire, Chemin Karine, Tourret Marie, Bohineust Armelle. Crosstalk between T Lymphocytes and Dendritic Cells (англ.) // Critical Reviews™ in Immunology. — 2012. — Vol. 32, no. 2. — P. 139—155. — ISSN 2162-6472. — doi:10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30. [исправить]
  12. Barral D. C., Brenner M. B. CD1 antigen presentation: how it works. (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2007. — December (vol. 7, no. 12). — P. 929—941. — doi:10.1038/nri2191. — PMID 18037897. [исправить]
  13. Dalod M., Chelbi R., Malissen B., Lawrence T. Dendritic cell maturation: functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming. (англ.) // The EMBO Journal. — 2014. — 16 May (vol. 33, no. 10). — P. 1104—1116. — doi:10.1002/embj.201488027. — PMID 24737868. [исправить]
  14. Crispe I. N. APC licensing and CD4+T cell help in liver-stage malaria. (англ.) // Frontiers In Microbiology. — 2014. — Vol. 5. — P. 617—617. — doi:10.3389/fmicb.2014.00617. — PMID 25426113. [исправить]
  15. Sadegh-Nasseri S., Chou C. L., Hartman I. Z., Kim A., Narayan K. How HLA-DM works: recognition of MHC II conformational heterogeneity. (англ.) // Frontiers In Bioscience (Scholar Edition). — 2012. — 1 June (vol. 4). — P. 1325—1332. — doi:10.2741/s334. — PMID 22652874. [исправить]
  16. Butler M. O., Hirano N. Human cell-based artificial antigen-presenting cells for cancer immunotherapy. (англ.) // Immunological Reviews. — 2014. — January (vol. 257, no. 1). — P. 191—209. — doi:10.1111/imr.12129. — PMID 24329798. [исправить]
  17. Eggermont L. J., Paulis L. E., Tel J., Figdor C. G. Towards efficient cancer immunotherapy: advances in developing artificial antigen-presenting cells. (англ.) // Trends In Biotechnology. — 2014. — September (vol. 32, no. 9). — P. 456—465. — doi:10.1016/j.tibtech.2014.06.007. — PMID 24998519. [исправить]
  18. Phase 1 Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov. Дата обращения 3 мая 2018. Архивировано 17 октября 2017 года.
  19. IMP321 as Adjunctive to a Standard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov. Дата обращения 3 мая 2018. Архивировано 17 октября 2017 года.

ЛитератураПравить

  • Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.