Ацикловир

Ациклови́р (англ. Aciclovir), Зовира́кс (англ. Zovirax) — противовирусный препарат[1], особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса (лишая) и ветряной оспы[2]. Ацикловир является аналогом гуанозина, нормального компонента ДНК[2].

Ацикловир
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2-амино-9-((2-гидроксиэтокси)метил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он
Брутто-формула C8H11N5O3
Молярная масса 225.21 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
Фармакол. группа противовирусное средство, противогерпетическое средство
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 10−20 % (перорально)
Связывание с белками плазмы 9−33 %
Метаболизм печень, ~14 %
Период полувывед. 2.2−20 часов
Экскреция почки
Лекарственные формы
таблетки, крем, мазь, мазь глазная, субстанция-порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Способы введения
внутривенно, перорально, местно
Другие названия
Ацигерпин, Ацикловир, Ациклостад, Виворакс, Виролекс, Гервиракс, Герпевир, Герперакс, Герпесин, Зовиракс, Лизавир, Медовир, Провирсан, Суправиран, Цикловакс, Цикловир, Цикловирал, Цитивир
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Ацикловир крем 5 %

Другие применения включают профилактику цитомегаловирусных инфекций после трансплантации и тяжелых осложнений инфекции вирусом Эпштейна-Барр[2][3]. Его можно принимать внутрь, применять в виде крема или вводить инъекции[2].

Потенциально серьёзные побочные эффекты включают проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов[2]. Более тщательный уход показан за людьми с плохой функцией печени или почек[2]. Как правило, приём ацикловира считается безопасным во время беременности, при этом никакого вреда не наблюдается[2][4]. Лекарство обычно совместимо с грудным вскармливанием[5]. Даже при самых высоких дозах для матери дозировка ацикловира в молоке составляет лишь около 1% от типичной детской дозы, что в свою очередь исключает возникновение каких-либо побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании[6].

Ацикловир был запатентован в 1974 году и одобрен для медицинского применения в 1981 году[7].

Ацикловир разработан американским фармакологом Гертрудой Элайон[8] — в 1988 году она стала лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине за разработку принципов создания препаратов, ориентированных на «молекулярные мишени», к которым относится и ацикловир.

Входит в «список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов»[9].

Ацикловир доступен как непатентованный препарат и продается под многими торговыми марками по всему миру[10].

В 2017 году Ацикловир занимал 166-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах; в этом году было выписано более трех миллионов рецептов[11][12].

Лекарственная форма: мазь, крем, таблетки.

ИсторияПравить

Ацикловир рассматривался как начало новой эры в противовирусной терапии, поскольку он чрезвычайно избирателен и обладает низкой цитотоксичностью[1]. С момента открытия в середине 1970-х годов он применялся как эффективное лекарство для лечения инфекций, вызываемых большинством известных видов вирусов герпеса, включая вирусы простого герпеса и ветряной оспы. Нуклеозиды, выделенные из карибской губки Cryptotethya crypta, были основой для синтеза ацикловира[13][14][15]. Он был открыт Говардом Шеффером после его работы с Робертом Винсом, С. Биттнером и С. Гурварой над аналогом аденозина ациклоаденозином, который показал многообещающую противовирусную активность[16]. Позже Шеффер присоединился к Burroughs Wellcome и продолжил разработку ацикловира с фармакологом Гертрудой Б. Элайон[17]. Патент США на ацикловир, в котором Шеффер указан в качестве изобретателя, был выдан в 1979 году[18]. Позже Винс изобрел абакавир, препарат nRTI для пациентов с ВИЧ[19]. В 1988 году Элайон была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие «важных новых принципов лечения наркозависимости», а также частично за разработку ацикловира[20].

Родственная форма пролекарства валацикловир стала применяться в медицине в 1995 году. После абсорбции в организме он превращается в ацикловир[21].

В 2009 году ацикловир в сочетании с кремом с гидрокортизоном, продаваемый как Xerese, был одобрен в Соединенных Штатах для раннего лечения рецидивирующего лабиального герпеса (герпеса) для снижения вероятности язвенного герпеса и сокращения времени заживления поражений у взрослых и детей (от шести лет и старше)[22] [23].

Медицинское использованиеПравить

Ацикловир используется для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (HSV) и вирусом ветряной оспы, в том числе[24][25][26]:

Фармакологическое действиеПравить

Благодаря сходству структур ацикловира и гуанина ацикловир фосфорилируется вирусными тимидинкиназами до ацикловирмонофосфата, который, в свою очередь фосфорилируется гуанилаткиназой клетки-хозяина до ацикловирдифосфата и далее фосфоглицераткиназой, фосфоенолпируваткарбоксикиназой и пируваткиназой — до ацикловиртрифосфата. Ацикловиртрифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом в синтезе вирусной ДНК, при включении в вирусную ДНК ацикловир действует как терминатор, блокируя синтез цепи.

Препарат действует избирательно на синтез вирусной ДНК. На репликацию ДНК клетки-хозяина (клетки человека) ацикловиртрифосфат практически не влияет.

 
Структурные формулы Ацикловира и Гуанозина

ФармакокинетикаПравить

Всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность — 10-20 %. Связывание с белками плазмы — 9-33 %, концентрация в спиномозговой жидкости — около 50 % от концентрации в плазме, проникает через плацентарный и гемато-энцефалический барьеры.

Метаболизируется в печени, основной метаболит — 9-карбоксиметоксиметилгуанин, около 84 % выводится почками в неизменённом виде и 14 % — в виде метаболита.

МикробиологияПравить

Ацикловир активен против большинства видов вируса герпеса. В порядке убывания активности[28] [29]:

ПоказанияПравить

Терапия инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, как первичных, так и вторичных, включая генитальный герпес. Ацикловир при герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, ослабляет боли в острой фазе опоясывающего герпеса Varicella zoster.

 
Бляшки, произведённые вирусом ветряной оспы, в монослоях клеток MRC-5. Когда вирус размножался, каждая лунка содержала различные количества противовирусного препарата ацикловир. Подсчитывая бляшки (отверстия, образованные вирусом в слое клеток), рассчитывали активность ацикловира в отношении вируса.

Применяется также для профилактики первичных и рецидивирующих инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у больных как с нормальным, так и с ослабленным иммунным статусом, в том числе и иммунодефицитами при ВИЧ-инфекции.

Препарат оказывает также иммуностимулирующее действие. Применяют ацикловир внутривенно, внутрь и местно (в виде мази или крема).

ПротивопоказанияПравить

Повышенная чувствительность к ацикловиру, ганцикловиру или какому-либо вспомогательному веществу препарата.

Приём препарата разрешён в период грудного вскармливания, так как риск проникновения в грудное молоко мал[30].

С осторожностью — обезвоживание, почечная недостаточность, неврологические нарушения, в том числе в анамнезе.

Побочные эффектыПравить

Препарат обычно хорошо переносится.

Со стороны ЖКТ: в единичных случаях — боли в животе, тошнота, рвота, диарея[2].

В крови: преходящее незначительное повышение активности ферментов печени, редко — небольшое повышение уровней мочевины и креатина, гипербилирубинемия, лейкопения, эритропения.

Со стороны ЦНС: редко — головная боль, слабость; в отдельных случаях тремор, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, галлюцинации.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: редко — лихорадка.

Токсикологическая характеристикаПравить

Ацикловир в высоких концентрациях может обладать общеотравляющим действием.

ПДК в рабочей зоне — 0,2 мг/м³. Класс опасности — второй[31].

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. 1 2 de Clercq, Erik; Field, Hugh J (5 October 2005). "Antiviral prodrugs – the development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy". British Journal of Pharmacology. 147 (1). Wiley-Blackwell (published January 2006). pp. 1–11. doi:10.1038/sj.bjp.0706446. PMC 1615839. PMID 16284630
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Acyclovir". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2015-01-05. Retrieved Jan 1, 2015.
  3. Rafailidis PI, Mavros MN, Kapaskelis A, Falagas ME (2010). "Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients". Journal of Clinical Virology. 49 (3): 151–7. doi:10.1016/j.jcv.2010.07.008. PMID 20739216.
  4. "Prescribing medicines in pregnancy database". Australian Government. 3 March 2014. Archived from the original on 8 April 2014. Retrieved 22 April 2014.
  5. Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 59. ISBN 9781284057560.
  6. Acyclovir use while Breastfeeding. Drugs.com (10 марта 2015). Архивировано 5 марта 2016 года.
  7. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 504. ISBN 9783527607495.
  8. Nicole Kresge, Robert D. Simoni. Developing the Purine Nucleoside Analogue Acyclovir: the Work of Gertrude B. Elion (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2008. — Vol. 283, no. 19. — P. e11—e11. — ISSN 0021-9258.
  9. World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. "Aciclovir". Drugs.com. Archived from the original on 23 September 2015. Retrieved 6 September 2015.
  11. "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Retrieved 11 April 2020.
  12. "Acyclovir - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Archived from the original on 9 July 2018. Retrieved 11 April 2020.
  13. Garrison, Tom (1999). Oceanography: An Invitation to Marine Science, 3rd ed. Belmont, CA: Wadsworth Publishing Company. p. 471.
  14. Sepčić, K. (2000). "Bioactive Alkylpyridinium Compounds from Marine Sponges". Toxin Reviews. 19 (2): 139–160. doi:10.1081/TXR-100100318. S2CID 84041855.
  15. Laport, M. S.; Santos, O. C.; Muricy, G (2009). "Marine sponges: Potential sources of new antimicrobial drugs". Current Pharmaceutical Biotechnology. 10 (1): 86–105. doi:10.2174/138920109787048625. PMID 19149592.
  16. Schaffer, Howard; Robert Vince; S. Bittner; S. Gurwara (1971). "Novel substrate of adenosine deaminase". Journal of Medicinal Chemistry. 14 (4): 367–369. doi:10.1021/jm00286a024. PMID 5553754.
  17. Elion, Gertrude; Furman PA; Fyfe, James A.; De Miranda, Paulo; Beauchamp, Lilia; Schaeffer, Howard J. (1977). "Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine". Proc Natl Acad Sci USA. 74 (12): 5716–5720. Bibcode:1977PNAS...74.5716E. doi:10.1073/pnas.74.12.5716. PMC 431864. PMID 202961.
  18. US 4146715.
  19. Vince R (2008). "A brief history of the development of Ziagen". Chemtracts. 21: 127–134.
  20. Wasserman, Elga R. (2000). The door in the dream : conversations with eminent women in science. Joseph Henry Press. p. 46. ISBN 978-0-309-06568-9.
  21. "Valacyclovir Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 17 March 2019.
  22. "Drug Approval Package: Acyclovir and Hydrocortisone NDA #022436". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 December 2019. Archived from the original on 13 December 2019. Retrieved 13 December 2019. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  23. "Xerese- acyclovir and hydrocortisone cream". DailyMed. 12 December 2019. Archived from the original on 13 December 2019. Retrieved 12 December 2019.
  24. "Zovirax (acyclovir) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Дата обращения: 9 апреля 2021.
  25. Australian Medicines Handbook / Rossi, S. — 2013. — The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. — ISBN 978-0-9805790-9-3.
  26. Joint Formulary Committee. British National Formulary (BNF). — 65. — London : Pharmaceutical Press, 2013. — ISBN 978-0-85711-084-8.
  27. Elad S., Zadik Y., Hewson I., 2010.
  28. O'Brien, JJ; Campoli-Richards, DM (1989). "Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy". Drugs. 37 (3): 233–309. doi:10.2/00003495-198937030-00002. PMID 2653790.
  29. Wagstaff, AJ; Faulds, D; Goa, KL (January 1994). "Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy". Drugs. 47 (1): 153–205. doi:10.2165/00003495-199447010-00009. PMID 7510619.
  30. Aciclovir: Nivel de riesgo para la lactancia según e-lactancia.org (исп.). e-lactancia.org. Дата обращения: 21 февраля 2017.
  31. Спектрофотометрическое измерение массовых концентраций 2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил-6Н-пурин-6-она] (ацикловир) в воздухе рабочей зоны

ЛитератураПравить

  • Elad S., Zadik Y., Hewson I. "A systematic review of viral infections associated with oral involvement in cancer patients: a spotlight on Herpesviridea". // Support Care Cancer. 18 (8): 993–1006.. — 2010. — Август. — doi:10.1007/s00520-010-0900-3. PMID 20544224. S2CID 2969472..

СсылкиПравить