Википедия

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана (синдром Вольмана, дефицит лизосомной кислой липазы) — (LAL-D, ДЛКЛ) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание лизосомального накопления, вызванное повреждающими мутациями гена LIPA. Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций. Заболевание у пациентов грудного возраста имеет наиболее быстро прогрессирующее течение с развитием проявлений и симптомов в первые недели жизни; эти пациенты редко доживают до возраста, превышающего 6 месяцев. У детей старшего возраста и взрослых заболевание обычно характеризуется определенным сочетанием дислипидемии, гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и микровезикулярным стеатозом в биопсийном материале. У большей части пациентов наблюдается повреждение печени с исходом в фиброз, цирроз и печеночную недостаточность. Частыми изменениями являются повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности. Начиная с детского возраста, могут проявляться и нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая, что эти клинические проявления могут наблюдаться и при других сердечно-сосудистых нарушениях, заболеваниях печени и метаболических расстройствах, неудивительно, что LAL-D часто не диагностируется в клинической практике[1].

Дефицит лизосомной кислой липазы (Болезнь Вольмана)
МКБ-10 E75.5
МКБ-10-КМ E75.5
МКБ-9 272.7
OMIM 278000
DiseasesDB 31220
MeSH D015223
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Эпоним править

В 1956 году Абрамов (A. Abramov), Шорр (S. Schorr) и Вольман (M. Wolman) описали данное наследственное заболевание у ребёнка, который родился от близкородственного брака. Болезнь получила название в честь невролога Moshe Wolman  (англ.) (рус. (1914—2009)[2][3].

Эпидемиология править

Болезнь Вольмана является редким наследственным заболеванием — распространённость по разным источникам может колебаться от 1:40000 до 1:300000. Исследование Scott определяет частоту 1:130 000[4].

Патогенез править

В норме нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды), Попавшие в лизосому путём рецептор-опосредованного эндоцитоза, под воздействием ЛКЛ распадаются до свободного холестерина и жирных кислот. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков [СРЭСБ]), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлечённых в синтез и захват холестерина, а также липогенез.

При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина и триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина, ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим А  (ГМГ-КоА) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В (АпоВ) и значительно повышается образование холестерина, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоА редуктазы является первичным результатом СРЭСБ -2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина.

Влияние какого-либо увеличения уровня свободного холестерина, обусловленного стимулированием ГМГ-КоА редуктазы при ЛКЛ-D, изучено недостаточно, однако это может вызвать ингибирование активности рецепторов ЛПНП по механизму обратной связи с уменьшением клиренса холестерина ЛПНП из кровотока.

У пациентов с ДЛКЛ, обычно, имеет место дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. Повышение уровня общего холестерина и триглицеридов связано с накоплением в плазме крови АпоВ-содержащих липопротеинов, таких как холестерин ЛПОНП и холестерин ЛПНП.

При ДЛКЛ накопление эфиров холестерина в лизосомах и, как следствие, уменьшение внутриклеточного содержания свободного холестерина приводит к: 1) снижению образования оксистерина и последующему подавлению активации экспрессии аденозинтрифосфат-связывающегося кассетного транспортера A1 (ABCA1). ABCA1; и 2) уменьшению количества холестерина в субклеточных образованиях и в плазматической мембране, доступного для ABCA1-опосредованного переноса на внеклеточный обедненный липидами аполипопротеин A1. Данное явление является ключевым в формировании частиц α-ЛПВП[5].

Наследование править

 
Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни Вольмана: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители), — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %.

Болезнь Вольмана наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6][7]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по гену LIPA (повреждение обеих копий гена, находящихся на гомологичных аутосомах 10q23.2-23.3)[8].

Классификация править

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

Клиническая картина править

Клинически дефицит лизосомной кислой липазы приводит к двум основным фенотипам: болезнь Вольмана (БВ), начинающаяся в младенческом возрасте (MIM 278000), и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), начинающаяся в более позднем возрасте, которые были впервые описаны в 1956 г. и в 1963 г., соответственно. По мере увеличения возраста начала / диагностики заболевания его тяжесть снижается, а вариабельность фенотипических проявлений – возрастает.

Имеющиеся у пациентов проявления и симптомы дефицита кислой лизосомальной липазы (LAL-D, ДЛКЛ) могут значительно варьировать. Многие из наиболее распространенных клинических проявлений, в частности, дислипидемия, гепатомегалия и повреждение клеток печени (по данным повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови с прогрессированием в фиброз и цирроз), совпадают с аналогичными проявлениями других сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени и метаболических расстройств, которые более распространены, чем ДЛКЛ.

У детей грудного возраста по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми ДЛКЛ, обычно, имеет более острое клиническое течение. В качестве первых регистрируемых проявлений часто выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея со стеатореей и вздутие живота), а также отставание в росте. Вздутие живота является отличительной чертой, обусловленной, в первую очередь, массивной гепатоспленомегалией. У приблизительно 50 % детей грудного возраста, а также у детей более старшего возраста при рентгенологическом исследовании в надпочечниках обнаруживаются характерные точечные очаги кальцификации. Также может наблюдаться анемия. Более поздние проявления связаны с полиорганной недостаточностью, в частности, с циррозом печени / печеночной недостаточностью, и включают в себя желтуху и кахексию [15]. Эффекты на центральную нервную систему наблюдаются нечасто, а выявляемые скорее связаны с недостаточным питанием и/или специфическим недостатком тех или иных питательных веществ, либо с осложнениями трансплантации костного мозга, чем непосредственно с ДЛКЛ[5].

Лечение править

Заместительная ферментная терапия для лечения болезни Вольмана разработана фармацевтической компанией Alexion (США), специализирующейся на орфанных заболеваниях. Для лечения этого заболевания компания предлагает препарат Kanuma™ (sebelipase alfa), являющийся рекомбинантной формой кислой липазы человека. В настоящее время (зима 2016) препарат зарегистрирован в США, Европе, Японии, Канаде. На территории РФ зарегистрирован препарат Канума (Себелипаза альфа) производства Алексион Юроп САС[9]

.

Прогноз править

В зависимости от формы (времени начала заболевания). У детей грудного возраста быстро приводит к летальному исходу (в течение 12 месяцев). У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени[10]. Введение в клиническую практику препарата себелипаза альфа (Канума) изменит ситуацию - все больные, получающие ферементозаместительную терапию возвращаются к нормальной жизни

См. также править

Примечания править

  1. ↑ Željko Reiner, Ornella Guardamagna, Devaki Nair, Handrean Soran, Kees Hovingh. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction // Atherosclerosis. — 2014-07-01. — Т. 235, вып. 1. — С. 21–30. — ISSN 1879-1484. — doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003. Архивировано 11 апреля 2016 года.
  2. ↑ Whonamedit (англ.). Wolman's disease. whonamedit.com. Дата обращения: 9 января 2015. Архивировано 9 января 2015 года.
  3. ↑ M. Wolman, V. V. Sterk, S. Gatt, M. Frenkel. Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant (англ.) // Pediatrics, Evanston, Illinois. — 1961. — Vol. 28. — P. 742-757. — PMID 14008104. Архивировано 24 октября 2019 года.
  4. ↑ Stuart A. Scott, Benny Liu, Irina Nazarenko, Suparna Martis, Julia Kozlitina. Frequency of the Cholesteryl Ester Storage Disease Common LIPA E8SJM Mutation (c.894G>A) in Various Racial and Ethnic Groups // Hepatology (Baltimore, Md.). — 2013-09-01. — Т. 58, вып. 3. — С. 958–965. — ISSN 0270-9139. — doi:10.1002/hep.26327. Архивировано 11 января 2022 года.
  5. ↑ 1 2 Grabowski GA, Charnas L, Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum (англ.) // Metab Mol Bases Inherit Dis. — 2012. — Vol. 142. — P. 1-31.
  6. ↑ M. Pavelka und J. Roth: (нем.). Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, 2005, ISBN 978-3-211-83563-0 S. 110-111.. springerlink.com. Дата обращения: 9 января 2015. (недоступная ссылка)
  7. ↑ Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., [[Медицина (издательство)|Медицина]], 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 9 января 2015. Архивировано 7 июня 2015 года.
  8. ↑ Anderson Richard A., Rao Nagesh, Byrum Robert S., Rothschild Cynthia B., Bowden Donald W., Hayworth Rosa, Pettenati Mark. In Situ Localization of the Genetic Locus Encoding the Lysosomal Acid Lipase/Cholesteryl Esterase (LIPA) Deficient in Wolman Disease to Chromosome 10q23.2-q23.3 (англ.) // Genomics. — 1993. — January (vol. 15, no. 1). — P. 245—247. — ISSN 0888-7543. — doi:10.1006/geno.1993.1052. — PMID 8432549. [исправить]
  9. ↑ Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 27 апреля 2022. Архивировано 27 апреля 2022 года.
  10. ↑ Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. // J Hepatol. — 2013. — Т. 58, № 6. — С. 1230-1243. — doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014. — PMID 23485521.

Ссылки править

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Болезнь_Вольмана&oldid=134505620