Открыть главное меню

Витамин B12

Витами́нами B12 называют группу кобальтсодержащих биологически активных веществ, называемых кобаламинами. К ним относят собственно цианокобаламин, гидроксокобаламин и две коферментные формы витамина B12: метилкобаламин и кобамамид.

Цианокобаламин
Cyanocobalamin.svg

Cyanocobalamin-3D-sticks.png
SampleCyanocobalaminn.jpg
Физические свойства
Состояние твёрдое, красного цвета
Молярная масса 1355.38 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления > 300 °C
 • кипения > 300 °C °C
 • вспышки N/A °C
Классификация
Рег. номер CAS 68-19-9
PubChem
Безопасность
NFPA 704
Огнеопасность 1: Следует нагреть перед воспламенением (например, соевое масло). Температура вспышки выше 93 °C (200 °F)Опасность для здоровья 1: Воздействие может вызвать лишь раздражение с минимальными остаточными повреждениями (например, ацетон)Реакционноспособность 0: Стабильно даже при действии открытого пламени и не реагирует с водой (например, гелий)Специальный код: отсутствуетNFPA 704 four-colored diamond
1
1
0
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе
Кристаллы метилкобаламина и его водный раствор

В научной литературе под витамином B12 обычно подразумевают цианокобаламин, который свободно преобразуется в одну из коферментных форм в человеческом организме[1]. В форме цианокобаламина в организм человека поступает основное количество витамина B12, не упуская из вида то, что он не синоним B12, и несколько других соединений также обладают B12-витаминной активностью[2]. Витамин B12 также называется внешним фактором Касла.

В природе продуцентами этого витамина являются бактерии и археи.

Химическое строениеПравить

B12 имеет самое сложное по сравнению с другими витаминами химическое строение, основой которого является корриновое кольцо. Коррин во многом похож на порфирины (сложные химические структуры, входящие в состав гема, хлорофилла и цитохромов), но отличается от порфиринов тем, что два пятичленных гетероцикла в составе коррина соединены между собой непосредственно, а не метиленовым мостиком. В центре корриновой структуры располагается ион кобальта, образующий четыре координационные связи с атомами азота. Ещё одна координационная связь соединяет кобальт с диметилбензимидазольным нуклеотидом. Последняя, шестая координационная связь кобальта остаётся свободной: именно по этой связи и присоединяется цианогруппа, гидроксильная группа, метильный или 5'-дезоксиаденозильный остаток с образованием четырёх вариантов витамина B12, соответственно. Ковалентная связь углерод-кобальт в структуре цианокобаламина — единственный известный в живой природе пример ковалентной связи переходный металл-углерод.

Химический синтезПравить

Полный химический синтез этого соединения (англ.) впервые был осуществлён в 1972 году в результате многолетней совместной работы двух исследовательских групп (одна из которых, руководимая Робертом Вудвордом, работала в Гарварде, а другая, возглавляемая Альбертом Эшенмозером, в Швейцарском федеральном технологическом институте в Цюрихе). Первые работы над синтезом витамина В12 были начаты ещё в начале 60-х годов 20 века. На разработку общей стратегии синтеза и саму работу ушло более 10 лет. В ходе планирования синтеза, молекула была условно разделена на два основных фрагмента, синтезом которых и занимались группы, руководимые Вудвордом и Эшенмозером. Особая сложность синтеза биологически активного витамина В12 была обусловлена, в частности, наличием в корриновом кольце 9 хиральных (оптически активных) атомов углерода. В общей сложности в работах по синтезу, на протяжении ряда лет, участвовали порядка 100 учёных из примерно 20 стран, а сама разработанная схема синтеза включала 95 стадий[3][4]. Успешный полный синтез соединения столь сложной структуры явился выдающимся достижением синтетической органической химии и на практике продемонстрировал принципиальную возможность химического синтеза "любого" природного соединения, вне зависимости от сложности строения его молекулы.

ФармакокинетикаПравить

Связь с белками плазмы — 90 %. Максимальная концентрация после подкожного и внутримышечного введения — через 1 час. Период полувыведения — 500 дней. Из печени выводится с желчью в кишечник и снова всасывается в кровь[5].

Биологические функцииПравить

Ковалентная связь C—Co кофермента B12 участвует в двух типах ферментативных реакций:

  1. Реакции переноса атомов, при которых атом водорода переносится непосредственно с одной группы на другую, при этом замещение происходит по алкильной группе, спиртовому атому кислорода или аминогруппе.
  2. Реакции переноса метильной группы (—CH3) между двумя молекулами.

В организме человека есть только два фермента с коферментом B12:

  1. Метилмалонил-КоА-мутаза, фермент, использующий в качестве кофактора аденозилкобаламин и при помощи реакции, упомянутой выше в п. 1, катализирует перестановку атомов в углеродном скелете. В результате реакции из L-метилмалонил-КоА получается сукцинил-КоА. Эта реакция является важным звеном в цепи реакций биологического окисления белков и жиров.
  2. 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза, фермент из группы метилтрансфераз, использующий в качестве кофактора метилкобаламин и при помощи реакции, упомянутой выше в п. 2, катализирует превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин.

Применение препарата в лечении анемииПравить

Дефицит витамина B12 является причиной некоторых видов анемий. Впервые это обнаружил исследователь Уильям Мёрфи в эксперименте на собаках, у которых была искусственно вызвана анемия. Подопытные собаки, которым давали в пищу большое количество печени, излечивались от анемии.

Впоследствии учёные Джордж Уипл и Джордж Майнот поставили перед собой задачу выделить из печени фактор, непосредственно отвечающий за это лечебное свойство. Это им удалось, новый противоанемийный фактор получил название витамина B12, и все трое учёных в 1934 году были удостоены Нобелевской премии по медицине.

Молекулярную химическую структуру вещества установила Дороти Кроуфут-Ходжкин в 1956 году по данным рентгеноструктурного анализа.

Заболевания, связанные с недостатком витаминаПравить

Витамин B12 всасывается в основном в нижней части подвздошной кишки. На всасывание витамина в сильной степени влияет выработка желудком внутреннего фактора Касла. Мегалобластическая анемия может быть вызвана недостаточным потреблением витамина B12 с пищей, недостаточным производством в организме внутреннего фактора Касла (пернициозная анемия), патологическими процессами в терминальной части подвздошной кишки с нарушением всасывания или конкуренцией за витамин B12 со стороны ленточных червей или бактерий (например, при синдроме слепой петли). При дефиците витамина B12 на фоне анемической клинической картины или без неё могут возникнуть и неврологические расстройства, в том числе демиелинизация и необратимая гибель нервных клеток. Симптомами такой патологии являются онемение или покалывание конечностей и атаксия.

В 2000 и 2002 году американская ассоциация психиатров в своём журнале American Journal of Psychiatry опубликовала результаты исследований, говорящие о влиянии дефицита витамина B12 на появление клинических депрессий у пожилых пациентов.

Обычно дефицит витамина B12 лечат внутримышечными инъекциями препарата цианокобаламина. В последнее время была доказана достаточная эффективность пероральной компенсации дефицита пищевыми добавками в достаточной дозе. Суточный расход витамина B12 организмом человека оценивается примерно в 2—5 мкг[6]. Если же давать витамин в количестве 1000—2000 мкг в день, он будет всасываться и при патологии подвздошной кишки, и при дефиците внутреннего фактора Касла[источник не указан 22 дня]. Разработана специальная диагностическая методика по выявлению недостаточности внутреннего фактора Касла, так называемый тест Шиллинга, но нужный для её выполнения реактив пока остаётся очень дорогим и редким.

Нормы потребленияПравить

Норма потребления, установленная в США, соответствует 2,4 мкг в день для взрослого человека[7], а верхний предел пока не установлен[8]. Однако расход организма соответствует 2—5 мкг в день, что может превышать установленную суточную норму потребления. Одно из исследований показало, что потребление 6 мкг в день является достаточным для поддержания нормального уровня B12 в плазме крови[7].

Возрастная группа Возраст Суточная норма потребления витамина B12,
мкг/день[9]
Младенцы до 6 месяцев 0,4
Младенцы 7—12 месяцев 0,5
Дети 1—3 года 0,9
Дети 4—8 лет 1,2
Дети 9—13 лет 1,8
Мужчины и женщины 14 лет и старше 2,4
Беременные женщины Любой возраст 2,6
Кормящие женщины Любой возраст 2,8

Источники витаминаПравить

Содержание в мясных продуктах питания[8]
Продукт мкг/100 г
Говяжья (или телячья) и баранья печень (приготовленные) 70,5—88,0
Бараньи почки (приготовленные) 78,9
Телячьи почки (приготовленные) 36,9
Говяжьи почки (приготовленные) 24,9
Куриная, индюшачья или свиная печень (приготовленная) 16,8—31,2
Потроха индейки (приготовленные) 16,0
Паштет из гусиной или куриной печени 8,1—9,4
Говяжий фарш (приготовленный) 3,2—3,6
Различные говяжьи обрезки (приготовленные) 1,7—3,3
Салями из говядины или свинины 1,2—2,8
Колбасные изделия 0,5—2,6
Полоски бекона (приготовленные) 1,2—1,6
Свиной паштет (приготовленный) 1,0—1,2
Ветчина (приготовленная) 0,9
Различные свиные обрезки (приготовленные) 0,6—1,2
Курица, индейка или утка (приготовленные) 0,2—0,4
Содержание в рыбных продуктах питания[8]
Продукт мкг/100 г
Мидии 24,0
Устрицы 17,6—34,8
Двустворчатые моллюски, за исключением устриц и мидий 19,4
Скумбрия (приготовленная) 18,0—19,0
Атлантическая сельдь (копчёная) 18,6
Икра (сырая) 12,0
Камчатский краб (приготовленный) 11,4
Обыкновенный тунец (сырой или приготовленный) 10,9—12,4
Сардины (консервированные в масле или томатном соусе) 9,0
Икра чёрная или красная 8,0
Форель (приготовленная) 4,1—7,4
Нерка (приготовленная) 5,8
Горбуша (консервированная с костями) 4,9
Атлантический лосось, дикий (приготовленный) 3,0
Тунец (серовато-розового оттенка, консервированный в воде) 2,9
Содержание в молочных продуктах питания[8]
Продукт Содержание
Швейцарский сыр Эмменталь 3,4 мкг/100 г
Сыры: фета, гауда, эдам, грюйер, бри, чеддер, фонтина, моцарелла, проволоне 1,4—1,8 мкг/100 г
Ломтики плавленного сыра чеддер 0,8 мкг/100 г
Молоко 0,4—0,5 мкг/100 мл
Обезжиренное молоко 0,5 мкг/100 мл
Пахта 0,4 мкг/100 мл
Зернёный творог 0,44—0,6 мкг/100 мл
Йогуртный напиток 0,5 мкг/100 мл
Йогурт с фруктовой прослойкой на дне 0,285—0,342 мкг/100 г
Греческий йогурт с фруктовой прослойкой на дне 0,285 мкг/100 г
Греческий йогурт 0,017—0,342 мкг/100 г
Шоколадное молоко 0,036 мкг/100 мл
Йогурт 0,028 мкг/100 г

Витамин B12 не синтезируется в организме человека и поступает в организм вместе с пищей животного происхождения. Растительная пища практически не содержит витамина B12. Всасывается витамин в нижнем отделе тонкой кишки. Несмотря на то, что он вырабатывается бактериями в толстой кишке, следующей за тонкой, толстая кишка не способна его всасывать, а в тонкой бактерии практически отсутствуют. Мало того, витамин B12 бактериями также поглощается, поэтому при заболеваниях, из-за которых в тонкой кишке резко увеличивается количество бактерий, у больных может возникнуть B12-ассоциированная анемия в результате соперничества в поглощении витамина между бактериями, обитающими в тонкой кишке и их носителем. Непоглощённые бактериями остатки витамина B12 выводятся вместе с калом[10].

Многие травоядные животные также не могут синтезировать, и в их кишечнике не всасывается вырабатываемый обитающими там бактериями витамин B12. Однако жвачные животные, включая крупных рогатый скот, имеют специальный отдел желудка — рубец, заселённый симбиотическими бактериями производящими витамин B12, что позволяет всасывать его в тонкой кишке[10]. После всасывания в кишечнике витамин попадает в кровь, а затем накапливается в печени и мышцах животного или попадает в молоко дойного скота[11]. Другие травоядные животные, - кролики, мыши, крысы и некоторые виды приматов для получения витамина используют копрофагию[10]. Свиньи и курицы всеядны, поэтому витамин поступает к ним вместе с животной пищей, однако его содержание в сыром мясе этих животных ниже, чем в мясе жвачных животных[11].

В водоёмах витамин B12 производится бактериями и археями, поглощается фитопланктоном и попадает в зоопланктон. В конечном итоге, по пищевой цепи, витамин переносится в тела хищных рыб и его концентрация в мясе крупных рыб оказывается выше, чем в мясе мелких. Большое количество витамина B12 накапливается в печени и почках тунца и лосося[12]. При этом потери витамина в филе рыбы при различных видах кулинарного приготовления оказываются достаточно небольшими — от 2,3 % до 14, 8 %[13].

Хорошими источниками витамина B12 для человека являются говяжья, свиная и куриная печень, мясо и молоко жвачных животных, рыба, а также ферментированные молочные продукты, такие как сыр и йогурт[11]. Однако при кулинарном приготовлении мяса (за исключением вакуумной обработки) значительное количество витамина разрушается[14]. Потребление же яиц практически не увеличивает содержание витамина B12 в крови[11] (из яиц усваивается менее 9 % витамина)[15]. В целом у здоровых людей из пищи усваивается лишь примерно половина витамина содержащейся в ней[16], при этом с увеличением потребления витамина B12 при приёме пищи его усвояемость уменьшается[15].

Большинству растений витамин для нормальной жизнедеятельности B12 не требуется, и они его не синтезируют[17]. Фрукты, овощи и зерновые культуры практически не содержат витамина B12[8]. Лишь небольшое количество, менее 0,1 мкг на 100 г, обнаружили в некоторых растениях: его содержат брокколи, спаржа, Белокопытник японский и пророщенный маш, что может объясняться способностью растений всасывать витамин из некоторых органических удобрений[18]. Так, исследования показали, что удобрение почвы коровьим навозом увеличивает содержание B12 в листьях шпината примерно на 0,14 мкг на 100 г[19]. Некоторое количество витамина присутствует в таких ферментированных продуктах, как темпе и натто, однако в самих соевых бобах, из которых эти продукты изготовлены, его обнаружить не удаётся[20]. Небольшое количество B12 может также накапливаться в растениях в результате взаимодействия с бактериями[16].

Витамин B12 обнаруживался и в плодовых телах высших грибов, не способных его синтезировать, что тоже может объясняться взаимодействием с бактериями[17]. Обычно в съедобных грибах содержится незначительное количество витамина B12 (менее 0,1 мкг на 100 г у сушёных грибов), однако некоторые грибы являются исключением. Так, в высушенных вороночнике рожковидном и лисичке обыкновенной содержание B12 варьируется от 1,09 до 2,65 мкг на 100 г, а в высушенном шиитаке содержится примерно 5,6 мкг на 100 г. При этом считается, что, несмотря на значительное содержание, в шиитаке витамин также попадает извне, предположительно, в результате взаимодействия с синтезирующими B12 бактериями[21].

В пищевой промышленности витамином B12 иногда обогащают такие продукты как сухие завтраки[22], пищевые дрожжи, соевое молоко и вегетарианские заменители мяса[23].

Для веганов существуют рекомендации наладить регулярный прием препаратов кобаламина, либо употреблять пищу, обогащённую B12, так как растительная пища или не содержит в себе этот витамин, или содержит в слишком малых количествах, а организм человека синтезировать его не может. Дефицит B12 у веганов ведёт к риску развития заболеваний сердца и осложнений при беременности[24].

Абсорбция и распределениеПравить

Всасывание B12 в организме происходит двумя путями — с использованием внутреннего фактора Кастла может всасываться из кишечника 1—2 мкг в течение нескольких часов, второй путь — путём диффузии, при этом поглощается примерно 1 % не использованного по первому пути B12.

В желудке желудочный сок растворяет связанный с белками пищи B12. Формы в таблетках могут проходить через желудок, но для всасывания свободного B12 (не связанного с белками пищи) желудочный сок не нужен. В желудке вырабатывается внутренний фактор Кастла, необходимый для всасывания B12 в кишечнике. R-протеин (другие названия — гаптокоррин и кобалофилин) — связывающий B12 белок слюны, но действовать он начинает в желудке после того, как желудочный сок высвободит B12 из белкового комплекса, тогда этот протеин связывается с ним для того, чтобы сам B12 также не был разрушен желудочным соком. Затем B12 соединяется с внутренним фактором Кастла — ещё одним связывающим белком, который синтезируется париетальными клетками желудка, его выработка стимулируется гистамином, гастрином, пентагастрином и непосредственно пищей. В двенадцатиперстной кишке протеазы высвобождают B12 из комплекса с R-пептидом, затем B12 связывается с внутренним фактором, и только в таком связанном с внутренним фактором виде он распознается рецепторами поглощающих энтероцитов подвздошной кишки. Внутренний фактор защищает B12 от поедания кишечными бактериями.

Поражение любого звена этой цепи может приводить к нарушению всасывания и дефициту B12. При злокачественной анемии существует недостаток внутреннего фактора из-за аутоимунного атрофического гастрита, при котором организм вырабатывает антитела против париетальных клеток. У пожилых из-за снижения кислотности желудочного сока, снижения функции обкладочных клеток высок риск развития дефицита B12. При этом до 100 % B12, поступившего с пищей, выводится с калом, тогда как в норме этот процент не более 60 %.

После того, как комплекс B12/внутренний фактор распознан специальными рецепторами энтероцитов подвздошной кишки, он поступает в портальный кровоток. Здесь он соединяется с транскобаламином II, обслуживающим транспорт по плазме. Наследственные дефекты выработки транскобаламина, а также рецепторов к нему могут также быть причиной дефицита B12, таких как мегалобластная анемия — и в некоторых случаях при этом в крови может определяться нормальный уровень B12. Далее из плазмы комплекс транскобаламин II/B12 захватывается рецепторами клеток, поступает внутрь клетки и тут наконец B12 высвобождается, а транскобаламин идёт в лизосомы.

Верхний предел поглощения B12 в нормальных условиях составляет 1,5 мкг при поступлении с пищей 5—50 мкг.

Общее количество B12, содержащегося в теле человека, равно 2—5 мг у взрослых. Около 50 % хранится в печени. Примерно 0,1 % в день от этого количества теряется через выделение в кишечнике, в основном с желчью, и большая часть (но не всё) реабсорбируется.

При поступлении B12 выше связывающей способности избыток выводится с мочой.

Благодаря чрезвычайно эффективной энтерогепатической циркуляции печень может хранить запас B12 на 3—5 лет. Поэтому недостаток этого витамина встречается редко. Скорость изменения уровня B12 зависит от того, сколько B12 поступает из рациона, сколько секретируется (выводится) и сколько поглощается. У детей раннего возраста дефицит B12 может проявиться гораздо быстрее.

Закись азота нарушает метаболизм витамина B12, поэтому при использовании закиси азота для анестезии (например, при стоматологических операциях) и пограничном уровне витамина B12 развивается полинейропатия, вызванная дефицитом B12[25][26]. Также в зоне риска находятся люди, постоянно работающие с закисью азота, в случае плохого уровня проветривания помещений[26]. Подобный дефицит требует терапии фолатами и B12.

Вред витамина B12Править

Исследования группы американских учёных показали, что ежедневное употребление B12 как отдельного витамина в течение 10 лет в дозах >55 мкг в день увеличивает риск развития рака лёгких у мужчин на 30—40 %. Следует также обратить внимание, что существенная доля заболевших имела долгий анамнез табакокурения. У женщин данная закономерность не выявлена.[27]

Псевдовитамин B12Править

Под термином «псевдовитамин B12» подразумевают похожие на этот витамин вещества, обнаруженные в некоторых живых организмах, например, в цианобактериях (ранее известны как сине-зелёные водоросли) рода Спирулина. Важно отметить, что подобные витаминоподобные вещества не обладают витаминной активностью для организма человека[28][29]. Более того, эти вещества могут представлять определённую опасность для вегетарианцев, пытающихся с их помощью восполнить дефицит витамина, так как показано в опытах in vitro, что они блокируют метаболизм клеток молочной железы человека[29]. Также их наличие в крови показывает при анализе нормальную концентрацию витамина B12, хотя эти соединения не имеют витаминной активности, что может привести к ошибочному диагнозу и, в результате — к неправильному лечению пернициозной анемии.

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. Watanabe, 2007, Introduction, p. 1266—1267.
  2. Herbert V. Vitamin B-12: plant sources, requirements, and assay (фр.) // The American Journal of Clinical Nutrition (англ.) : magazine. — 1988. — Vol. 48, no 3Suppl. — P. 852—858. — PMID 3046314.
  3. Р.Б. Вудворд. Полный синтез витамина В12 (рус.) // Успехи химии : журнал. — 1974. — Т. XLIII, № 4. — С. 727—743.
  4. Владимир Королев. Химики впервые полностью синтезировали мощнейший «лягушачий токсин». nplus1.ru. Дата обращения 28 ноября 2019.
  5. CerefolinNAC® Caplets. intetlab.com.
  6. Watanabe, 2007, Requirements of Vitamin B12 and Vitamin B12 Deficiency, p. 1270.
  7. 1 2 Watanabe, 2007, Requirements of Vitamin B12 and Vitamin B12 Deficiency, p. 1267.
  8. 1 2 3 4 5 Food Sources of Vitamin B12 (англ.). www.dietitians.ca. Dietitians of Canada (2017).
  9. Office of Dietary Supplements - Vitamin B12. Fact Sheet for Health Professionals (англ.). National Institutes of Health. ods.od.nih.gov. Дата обращения 18 июня 2019.
  10. 1 2 3 Carol A. Rowley, Melissa M. Kendall. To B12 or not to B12: Five questions on the role of cobalamin in host-microbial interactions (англ.) // PLoS pathogens. — 2019. — January (vol. 15, iss. 1). — ISSN 1553-7374. — DOI:10.1371/journal.ppat.1007479. — PMID 30605490.
  11. 1 2 3 4 Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in animal-derived foods, p. 149.
  12. Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in animal-derived foods, Fish and shellfish, p. 151—153.
  13. Watanabe, 2007, Vitamin B12 in Animal Food, Fish, p. 1268—1269.
  14. Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in animal-derived foods, Meat, p. 149—150.
  15. 1 2 Watanabe, 2007, Abstract, p. 1266.
  16. 1 2 Watanabe, Bito, 2018, Conclusion, p. 155.
  17. 1 2 Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in plant-derived food, p. 153.
  18. Watanabe, 2007, Vitamin B12 in Plant Food, Vegetables, p. 1269.
  19. Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in plant-derived food, B12-enriched vegetables, p. 153.
  20. Watanabe, 2007, Vitamin B12 in Plant Food, Soybean, p. 1269—1270.
  21. Watanabe, Bito, 2018, Vitamin B12 in plant-derived food, Mushroom, p. 153—154.
  22. Watanabe, 2007, Vitamin B12 in Plant Food, Vitamin B12–Fortified Cereals, p. 1270.
  23. Healthdirect Australia. Foods high in vitamin B12 (англ.). www.healthdirect.gov.au (30 September 2019). Дата обращения 12 октября 2019.
  24. What every vegan should know about vitamin B12 (англ.)
  25. I Chanarin. Cobalamins and nitrous oxide: a review. // Journal of Clinical Pathology. — 1980-10. — Т. 33, вып. 10. — С. 909—916. — ISSN 0021-9746.
  26. 1 2 R. B. Layzer. Myeloneuropathy after prolonged exposure to nitrous oxide // The Lancet. — Elsevier, 1978-12-09. — Т. 2, вып. 8102. — С. 1227—1230. — ISSN 0140-6736.
  27. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.72.7735?journalCode=jco&
  28. Pseudovitamin B12 Is the Predominant Cobamide of an Algal Health Food, Spirulina Tablets
  29. 1 2 Is Vitamin B12 Available from Spirulina or Intestinal Synthesis?

ЛитератураПравить

СсылкиПравить