Геропротекторы

Геропротекторы (дословный перевод «защищающие от старости») — общее название для группы веществ, в отношении которых обнаружена способность увеличивать продолжительность жизни животных. Геропротекторы оказывают положительное влияние на качество жизни организмов, в том числе увеличивают продолжительность жизни, повышают сопротивление стрессу, снижают скорость развития различных возрастных заболеваний и т.д.

ИсторияПравить

Издавна люди стремятся найти способы побороть старение, в том числе придумать вещества, замедляющие старение и им подобные. Возможно, первое запечатленное в истории упоминание философского камня, известного своей способностью продлевать жизнь, принадлежит Гермесу Трисмегисту (примерно III-II век до н.э.). Геродот (V век до н.э.) упоминает источник вечной молодости, содержащий особый вид воды, восстанавливающей молодость и дающей долгожительство каждому, кто её пьет. Этот источник был предметом поиска в экспедиции Понсе де Леона в XVI веке. Венгерской графине Елизавете Батори (XVI век) приписывается вампиризм: согласно легендам, она убивала молодых девушек, чтобы с помощью их крови сохранить свою молодость. Французский медик Шарль Эдуард Броун-Секар (XVIII век) полагал, что инъекции экстрактов семенников животных могут излечить многие физические старческие недуги.

Термин «геропротектор» впервые ввела в обиход профессор Ана Аслан в 1954 году в Румынском институте гериатрии и геронтологии, а первым геропротектором, там же, в Румынии, был предложен препарат «геровитал», которым Аслан и её сотрудники пытались омолаживать людей. Геровитал состоял из смеси новокаина (прокаин) с витаминами.[1]

На сегодняшний день среди основных перспективных веществ-геропротекторов можно выделить рапамицин, метформин, SkQ и некоторые другие. Существуют данные о том, что их применение способствует продлению жизни модельных организмов (caenorhabditis elegans, дрозофила фруктовая, домовая мышь, серая крыса и др.), а также во многих случаях уменьшает вероятность появления заболеваний, связанных со старением. Впоследствии они могут быть применены для улучшения жизни человека. Однако к настоящему моменту нет препаратов, которые достоверно способны замедлить старение человека.

КлассификацияПравить

Для небольшого в настоящее время разнообразия геропротекторов можно выделить следующие классификации.

По происхождению:

1.     Природные (некоторые гормоны, витамины и др.)

2.     Синтетические (соединения на основе природных геропротекторов, рапамицин, SkQ и др.)

По механизму действия:

1.     Антиоксиданты

Существует множество работ, показывающих геропротекторные свойства некоторых антиоксидантов. Однако нет однозначной корреляции между антиоксидантными свойствами и продлением жизни.

Для природных антиоксидантов (витамины А, Е и С, карнозин, каротиноиды, янтарная кислота, берберин, гормоны дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и др.) существуют данные о продлении жизни животных при повышенном содержании их в организме.

Среди синтетических антиоксидантов, можно выделить митохондриально-адресованные антиоксиданты (SkQ, mitoQ и др.). Для SkQ1 существует большое число данных о его геропротекторных свойствах[2]. Также некоторые данные свидетельствуют о геропротекторном эффекте фуллеренов C60 в качестве антиоксидантов.

2.     Регуляторы метаболизма

Геропротекторными свойства показаны для перечисленных ниже регуляторов метаболизма:

3.     Регуляторы сигнальных путей

Существуют вещества, способные активировать или ингибировать определенные сигнальные пути, связанные с процессами старения; некоторые из них имеют геропротекторные свойства.

Например, рапамицин — ингибитор mTOR-сигнального пути. К настоящему моменту, во многих работах показаны его геропротекторные свойства[3]. Белки семейства сиртуинов являются регуляторами сигнальных путей, связанных со старением. В ряде случаев для их активаторов (например, ресвератрол) обнаруживаются геропротекторные свойства.

4.     Сенолитики

Сенолитики избирательно инициируют гибель постаревших клеток, что в некоторых случаях может вести к увеличению продолжительности жизни.

5.     CR-миметики

CR-миметики (CR — от англ. calorie restriction — ограничение калорийности) создают изменения в метаболизме клетки, имитируя ограничение калорийности питания, которое, согласно многочисленным экспериментам, может быть хорошим способом замедления старения. Веществами-кандидатами этой группы с некоторыми геропротекторными свойствами являются ресвератрол, оксалоацетат, 2-дезокси-D-глюкоза (2DG) и др. 2DG блокирует некоторые ферменты, участвующие в метаболизме глюкозы; это вещество продевало жизнь у червей C.elegans[4], однако, не продлевал жизнь крыс в нетоксичных для организма концентрациях[5].

6.     Пептидные препараты

Применение некоторых пептидных препаратов, представляющих собой наборы коротких пептидов, во многих случаях оказывает положительный эффект на снижение развития старческих заболеваний. Нейропептиды могут обладать нейропроекторным действием (например, кортексин способен стимулировать репаративные процессы в головном мозге после стрессовых воздействий с наибольшей эффективностью у лиц пожилого возраста); экстракт простаты может быть эффективен при возрастных нарушениях функции простаты и т.д.

ПрименениеПравить

К настоящему моменту официально утверждённое лекарство не может быть направлено на борьбу со старением, потому что старение не считается заболеванием. Тем не менее, стратегии использования геропротекторов для продления жизни человека обсуждаются[6]. Существуют уже используемые в медицине препараты с геропротекторными свойствами (рапамицин, метформин). Также существуют некоторые средства, направленные на борьбу со старением отдельных клеток, например, омолаживающая сыровотка MitoVitan®/ МитоВитан®  на основе ионов Скулачева (SkQ), которая используется для нарушения старения кожи. Несмотря на то, что на данный момент нет препаратов, которые достоверно способны замедлить старение человека, на рынке существуют препараты, которые пропагандируются как геропротекторы (например, Геровиталь H3), хотя нет никаких доказательств их действия на процессы старения.

В отличие от гериатрических средств, предназначенных для лечения заболеваний у пожилых или улучшении качества жизни (ссылка на вики), геропротекторы могут применяться в молодом и зрелом возрасте.

РапамицинПравить

Рапамицин — иммунодепрессант, его использование приводит к увеличению продолжительности жизни многих организмов. Рапамицин является ингибитором mTOR сигнального пути и обладает противораковой активностью. В 2006 впервые было показано, что рапамицин продлевает жизнь эукариот[7]. Позже в различных исследованиях наблюдалось увеличение продолжительности жизни мышей. Было показано увеличение продолжительности жизни у мышей на 28-38% с начала применения препарата (препарат начинали давать мышам в возрасте 20 месяцев) и 9-14% общего увеличения максимальной продолжительности жизни[8]. У мышей рапамицин увеличивает продолжительность жизни благодаря своим антираковым свойствам, замедляя и ингибируя образование новых опухолей и разрастание старых[9][10]. Таким образом, рапамицин мог бы рассматриваться как возможный антивозрастной препарат для людей уже в возрасте, но в высоких дозах он может подавлять иммунную систему человека, делая его более подверженным инфекциям.

МетформинПравить

Метформин — препарат, используемый для лечения сахарного диабета II типа. Кроме того, исследуется его применение при других заболеваниях, а также в качестве геропротектора. Так, при получении мышами препарата в низких дозировках продолжительность жизни мышей увеличилась на 5% по сравнению с обычной, при этом начало возрастных заболеваний было отсрочено. В то же время более высокие дозы оказались токсичными, и продолжительность жизни получавших их мышей была невысока[11].

Другой эксперимент, проводившийся на аскаридах, показал важную роль активации AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), которая играет роль в передаче сигналов инсулина, системного энергетического баланса и метаболизме глюкозы и жиров. Метформин вызывает увеличение количества токсичных молекул кислорода в клетке, но это имеет обратный эффект и увеличивает продолжительность жизни клеток в долгосрочной перспективе. Черви, получавшие метформин, старели гораздо медленнее и дольше оставались здоровыми[12]. Нужны дальнейшие исследования, чтобы показать возможность экстраполяции полученных данных на человека.

SkQПравить

SkQ — класс митохондриально-направленных антиоксидантов. SkQ может задерживать развитие некоторых признаков старения и увеличивать продолжительность жизни самых разных животных[13]. В зависимости от вида, вещество может снижать раннюю смертность, увеличивать среднюю продолжительность жизни и продлевать максимальный возраст подопытных животных). Кроме того, возможно использование SkQ при лечении старческих заболеваний. SkQ1 используется в качестве глазных капель «Визомитин» от синдрома сухого глаза, наиболее часто проявляющегося в старости. Препараты на основе SkQ планируется применять также при других старческих заболеваниях, в том числе нейродегенеративных заболеваниях и др.

Селегилин и BPAPПравить

В исследованиях по изучению препаратов способствующих долголетию[14], было продемонстрировано, что собаки[15], мыши[16] и крысы[17], получавшие малые дозы депренила (селегилина) или BPAP, жили значительно дольше, чем их сверстники, получавшие физиологический раствор.

Поиск и базы данных геропротекторовПравить

При тестировании веществ на наличие геропротекторных свойств и изучении механизмов их действия используются модельные организмы: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster, грызуны (мыши, крысы и др.) и т.д. В процессы старения вовлечены различные сигнальные пути. Геропротекторы могут быть направлены на изменение в работе (выключение или активацию) участников таких путей . Методы поиска и скрининга геропротекторов активно разрабатываются. Одним из путей является анализ сетей генов по данным об экспрессии у молодых и взрослых организмов  и клеток[18][19], поиск мишеней для возможных лекарств среди участников сигнальных путей, вовлеченных в процессы старения[20]. Также идет речь о поиске препаратов, модулирующих изменения на эпигенетическом уровне, которые происходят в процессе старения[21].

Существует база данных геропротекторов Geroprotectors, структурирующая данные об исследованиях потенциальных геропротекторов, содержащая порядка 260 записей о различных веществах и их исследований в 13 модельных организмах ноябрю 2015) [22].

Побочные эффектыПравить

Геропротекторы могут применяться в молодом и зрелом возрасте. Однако вопрос о безопасности их длительного применения требует изучения. Так, из данных литературы можно судить о том, что многие геропротекторы помимо положительного влияния на организм, обладают и выраженными побочными эффектами. Такими, например, как усиление канцерогенеза в толстой кишке (α-токоферол (витамин Е)), увеличение частоты развития аденом островков поджелудочной железы (бета-каротин и ретинол), увеличение концентрации холестерина и усиление его отложение в аорте (селен), ускорение метаболизма в костях (гормон роста), индукция опухоли печени (дегидроэпиандростерон (ДГЭА)) и другими.

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. Яцутко Д. (2015). Эпизоды предыстории бессмертия. XX2 век. БИОЛОГИЯ, БИОТЕХНОЛОГИИ, МЕДИЦИНА, ФИЗИОЛОГИЯ, ЗДОРОВЬЕ
  2. Vladimir P. Skulachev, Vladimir N. Anisimov, Yuri N. Antonenko, Lora E. Bakeeva, Boris V. Chernyak. An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. — 2009-05-01. — Т. 1787, вып. 5. — С. 437-461. — doi:10.1016/j.bbabio.2008.12.008.
  3. Neff F, Flores-Dominguez D, Ryan DP, et al. Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging // J Clin Invest.. — 2013. — Т. 123, № 8. — С. 3272-3291. — doi:10.1172/JCI67674.
  4. Tim J. Schulz, Kim Zarse, Anja Voigt, Nadine Urban, Marc Birringer. Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress (англ.) // Cell Metabolism. — 2007-03-10. — Т. 6, вып. 4. — С. 280-293. — ISSN 1550-4131. — doi:10.1016/j.cmet.2007.08.011.
  5. Robin K. Minor, Daniel L. Smith Jr., Alex M. Sossong, Susmita Kaushik, Suresh Poosala. Chronic ingestion of 2-deoxy-d-glucose induces cardiac vacuolization and increases mortality in rats // Toxicology and Applied Pharmacology. — 2010-03-15. — Т. 243, вып. 3. — С. 332-339. — doi:10.1016/j.taap.2009.11.025.
  6. Brian K. Kennedy, Juniper K. Pennypacker. Drugs that modulate aging: the promising yet difficult path ahead // Translational Research. — Т. 163, вып. 5. — С. 456-465. — doi:10.1016/j.trsl.2013.11.007.
  7. Gregory J. Gatto,, Gregory J. Gatto, Michael T. Boyne, Neil L. Kelleher. Biosynthesis of Pipecolic Acid by RapL, a Lysine Cyclodeaminase Encoded in the Rapamycin Gene Cluster (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2006-03-01. — Vol. 128, iss. 11. — P. 3838-3847. — doi:10.1021/ja0587603.
  8. David E. Harrison, Randy Strong, Zelton Dave Sharp, James F. Nelson, Clinton M. Astle. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature. — doi:10.1038/nature08221.
  9. Mikhail V. Blagosklonny. Rapalogs in cancer prevention // Cancer Biology & Therapy. — 2012-12-06. — Т. 13, вып. 14. — С. 1349-1354. — ISSN 1538-4047. — doi:10.4161/cbt.22859.
  10. Rapamycin Extends Maximal Lifespan in Cancer-Prone Mice - The American Journal of Pathology. ajp.amjpathol.org. Дата обращения: 2 января 2016.
  11. Alejandro Martin-Montalvo, Evi M. Mercken, Sarah J. Mitchell, Hector H. Palacios, Patricia L. Mote. Metformin improves healthspan and lifespan in mice (англ.) // Nature Communications. — 2013-07-30. — Vol. 4. — doi:10.1038/ncomms3192.
  12. Wouter De Haes, Lotte Frooninckx, Roel Van Assche, Arne Smolders, Geert Depuydt. Metformin promotes lifespan through mitohormesis via the peroxiredoxin PRDX-2 (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2014-06-17. — Vol. 111, iss. 24. — P. E2501-E2509. — ISSN 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.1321776111.
  13. Официальный сайт проекта SkQ.
  14. Berger, F. M. Joseph Knoll: Enhancer Sensitive Brain Regulations and Synthetic Enhancers (Selegiline, BPAP) Which Counteract the Regressive Effects of Brain Aging. Chapter 5 Longevity studies with DEP and BPAP
  15. Ruehl, W. W., Entriken, T. L., Muggenburg, B. A., Bruyette, D. S., Griffith, W. C., & Hahn, F. F. (1997). Treatment with L-deprenyl prolongs life in elderly dogs. Life sciences, 61(11), 1037-1044. doi:10.1016/S0024-3205(97)00611-5
  16. Freisleben, H. J., Lehr, F., & Fuchs, J. (1994). Lifespan of immunosuppressed NMRI-mice is increased by deprenyl. In Amine Oxidases: Function and Dysfunction (pp. 231-236). Springer, Vienna. PMID 7931230 doi:10.1007/978-3-7091-9324-2_29
  17. Knoll J, Miklya I. (2016). Longevity study with low doses of selegiline/(-)-deprenyl and (2R)-1-(1-benzofuran-2-yl)-N-propylpentane-2-amine (BPAP). Life Sci.; 167:32-38. doi:10.1016/j.lfs.2016.10.023. PMID 27777099.
  18. Chien-Ta Tu, Bor-Sen Chen. New Measurement Methods of Network Robustness and Response Ability via Microarray Data // PLoS ONE. — 2013-01-28. — Т. 8, вып. 1. — С. e55230. — doi:10.1371/journal.pone.0055230.
  19. A.a. Moskalev, M.v. Shaposhnikov. Pharmacological Inhibition of Phosphoinositide 3 and TOR Kinases Improves Survival of Drosophila melanogaster // Rejuvenation Research. — 2009-12-17. — Т. 13, вып. 2-3. — С. 246-247. — ISSN 1549-1684. — doi:10.1089/rej.2009.0903.
  20. Seiya Imoto, Christopher J. Savoie, Sachiyo Aburatani, Sunyong Kim, Kousuke Tashiro. Use of gene networks for identifying and validating drug targets // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. — 2003-10-01. — Т. 1, вып. 3. — С. 459-474. — ISSN 0219-7200.
  21. Alexander Vaiserman, Elena G. Pasyukova. Epigenetic drugs: a novel anti-aging strategy? // Genetics of Aging. — 2012-01-01. — С. 224. — doi:10.3389/fgene.2012.00224.
  22. Alexey Moskalev, Elizaveta Chernyagina, João Pedro de Magalhães, Diogo Barardo, Harikrishnan Thoppil. Geroprotectors.org: a new, structured and curated database of current therapeutic interventions in aging and age-related disease // Aging (Albany NY). — 2015-09-02. — Т. 7, вып. 9. — С. 616-628. — ISSN 1945-4589.

ЛитератураПравить

  • Фоменко А.Н., Прошкина Е.Н., Фединцев А.Ю., Цветков В.О., Шапошников М.В., Москалев А.А.«Потенциальные геропротекторы». - М.: IVAO, 2016. В книге собрана информация о нескольких десятках известных на сегодняшний день геропротекторах. Анализируются существующие экспериментальные методы поиска новых геропротекторов. Приводятся известные подходы к классификации геропротекторов и предлагается собственная классификация, основанная на концепции гомеостаза (поддержания постоянства внутренней среды организма).
  • В. Н. Анисимов, Средства профилактики преждевременного старения // «Успехи геронтологии», 2000 г., выпуск, c. 275—277
  • В. Н. Анисимов. Фармакологические средства, увеличивающие продолжительность жизни // Молекулярные и физиологические механизмы старения. — СПб: Наука, 2003. — С. 239. — 468 с. — 665 экз. — ISBN 5020261998.