Открыть главное меню

Дофаминовые рецепторы — класс трансмембранных метаботропных G-белок-связанных клеточных рецепторов, играющих важную роль в функционировании центральной нервной системы позвоночных. Основной эндогенный лиганд-агонист этих рецепторов — дофамин. Дофаминовые рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Этот класс включает пять типов рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5[1].

Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейрологических и психических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества лекарственных препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков — антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

Содержание

КлассификацияПравить

Известно пять генов человека, кодирующих рецепторы дофамина. По структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам соответствующие рецепторы подразделяют на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4). Впервые эти два класса рецепторов были выделены в 1979 на основании того, что только D1-подобные рецепторы активируют аденилатциклазу[2]. Рецепторы группы D2 её, напротив, ингибируют[3]. Предполагается наличие рецепторов D6 и D7, но их существование пока не доказано.

Альтернативная классификация, предложенная в 1983[4], подразделяет рецепторы по их эффектам: активация рецепторов группы DA1 вызывает релаксацию мышц и расширение сосудов; для этих рецепторов (R)-сульпирид является сильным антагонистом, апоморфин — слабым агонистом, а домперидон на них не действует. Активация рецепторов DA2 ингибирует действие норадреналина, апоморфин — их сильный агонист, а сильные антагонисты — (S)-сульпирид и домперидон. Дофаминовые рецепторы центральной нервной системы, по-видимому, относятся к этому классу.[5]

D1-подобные рецепторыПравить

Как было сказано выше, к D1-подобным рецепторам относятся рецепторы D1 и D5. Характерной особенностью рецепторов этого класса является то, что они активируют G-белки семейства Gαs/olf, которые в свою очередь активируют аденилатциклазу[6]. D1-подобные рецепторы обнаруживаются только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину. Гены рецепторов этого класса не содержат интронов, поэтому D1- и D5-рецепторы существуют в единственном сплайс-варианте[7][8].

D2-подобные рецепторыПравить

К D2-подобным рецепторам относятся рецепторы D2, D3 и D4. Эти рецепторы связываются с G-белками семейства Gαi/o и поэтому ингибируют аденилатциклазу[3][1]. В отличие от D1-подобных, рецепторы D2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину, но и на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов. Гены D2-подобных рецепторов содержат интроны: в гене рецептора D2 обнаружено 7 интронов, в гене D3 — 5, а в гене D4 — 3 (гены человека)[9][10][11]. Известно, что рецепторы D2 и D3 существуют в нескольких формах, что является результатом альтернативного сплайсинга их пре-мРНК[12][13][14]. Структурно D2-подобные рецепторы отличаются тем, что их С-концевые домены в 7 раз короче, чем у D1-подобных рецепторов[15].

Локализация рецепторовПравить

Дофаминовые рецепторы присутствуют как в центральной нервной системе, так в периферических органах. Относительная доля дофаминергических нейронов в головном мозге невелика (менее 1/100 000 всех нейронов)[15]. Эти нейроны формируют несколько основных дофаминергических путей: нигростриарный, мезолимбический, мезокортикальный и тубероинфундибулярный[16].

Дофаминовый рецептор D1 является самым широко распространённым дофаминовым рецептором в головном мозге, он синтезируется в большем количестве чем другие рецепторы. Он обнаруживается в высокой концентрации в нигростриарном, мезолимбическом и мезокортикальном путях, а именно в лобных долях, полосатом теле, чёрной субстанции, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и миндалевидном теле. Также в меньшей концентрации он присутствует в гиппокампе, мозжечке, таламической и гипоталамической областях[17][18][19][20].

Рецептор D2 в высокой концентрации присутствует в полосатом теле, обонятельном бугорке, прилежащем ядре, чёрной субстанции, гипоталамусе, вентральной области покрышки и миндалевидном теле, то есть примерно в тех же участках мозга, где обнаруживается и рецептор D1[21][22][16]. Тем не менее, дополнительные исследования помогли установить, что только 5—15 % проекционных нейронов дорсальной части полосатого тела экспрессируют оба рецептора одновременно. Остальные нейроны могут быть разделены на две группы, в зависимости от того, какой из рецепторов они содержат[1].

Рецептор D3 имеет более узкий профиль распространения, чем рецепторы, описанные выше. В наибольшей концентрации он присутствует в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и островках Калеха. В существенно более низких концентрациях рецептор D3 обнаруживается в компактной части чёрной субстанции, вентральной области покрышки и мозжечке[23][24][25].

Уровень экспрессии рецептора D4 в мозге существенно ниже, чем рецептора D2. Доказано, что рецептор D4 присутствует в коре больших полушарий, гиппокампе, полосатом и миндалевидном телах[15].

Рецептор D5 синтезируется в небольшом количестве в разных участках мозга: в пирамидальных нейронах префронтальной коры, поясной коре, энторинальной коре, чёрной субстанции, зубчатой извилине, гиппокампе и гипоталамусе[1].

Все пять типов рецепторов дофамина встречаются и за пределами головного мозга. Так рецепторы D1, D2 и D4 были обнаружены в сетчатке, а рецептор D2 — в гипофизе[26][27][28]. Дофаминовые рецепторы синтезируются в разных пропорциях в клетках почек, надпочечников, симпатических ганглиев, кровеносных сосудов, сердца и пищеварительного тракта[1].

ПримечанияПравить

  1. 1 2 3 4 5 Beaulieu J. M., Gainetdinov R. R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors (англ.) // Pharmacol. Rev. (англ.) : journal. — 2011. — Vol. 63, no. 1. — P. 182—217. — DOI:10.1124/pr.110.002642. — PMID 21303898.
  2. Kebabian J. W., Calne D. B. Multiple receptors for dopamine (англ.) // Nature. — 1979. — Vol. 277, no. 5692. — P. 93—96. — DOI:10.1038/277093a0. — PMID 215920.
  3. 1 2 Borgundvaag B., George S. R. Dopamine inhibition of anterior pituitary adenylate cyclase is mediated through the high-affinity state of the D2 receptor (англ.) // Life Sci. (англ.) : journal. — 1985. — Vol. 37, no. 4. — P. 379—386. — PMID 4040201.
  4. Goldberg L., Kohli J. Peripheral dopamine receptors: a classification based on potency series and specific antagonism (англ.) // Trends Pharm. Sci. : journal. — 1983. — Vol. 4. — P. 64.
  5. Альберт А. Избирательная токсичность = Selective toxicity / Под ред. проф. В. А. Филова. — М.: Медицина, 1989. — Т. 1. — С. 228. — 432 с. — ISBN 412-26010-7.
  6. Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin J. P., Glowinski J., Girault J. A. G(olf) and Gs in rat basal ganglia: possible involvement of G(olf) in the coupling of dopamine D1 receptor with adenylyl cyclase (англ.) // J. Neurosci. (англ.) : journal. — 1993. — Vol. 13, no. 5. — P. 2237—2248. — PMID 8478697.
  7. Sunahara R. K., Niznik H. B., Weiner D. M., Stormann T. M., Brann M. R., Kennedy J. L., Gelernter J. E., Rozmahel R., Yang Y. L., Israel Y., et al. Human dopamine D1 receptor encoded by an intronless gene on chromosome 5 (англ.) // Nature : journal. — 1990. — Vol. 347, no. 6288. — P. 80—83. — DOI:10.1038/347080a0. — PMID 1975640.
  8. Grandy D. K., Zhang Y. A., Bouvier C., Zhou Q. Y., Johnson R. A., Allen L., Buck K., Bunzow J. R., Salon J., Civelli O. Multiple human D5 dopamine receptor genes: a functional receptor and two pseudogenes (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1991. — Vol. 88, no. 20. — P. 9175—9179. — PMID 1833775.
  9. Grandy D. K., Marchionni M. A., Makam H., Stofko R. E., Alfano M., Frothingham L., Fischer J. B., Burke-Howie K. J., Bunzow J. R., Server A. C., et al. Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1989. — Vol. 86, no. 24. — P. 9762—9766. — PMID 2532362.
  10. Sokoloff P., Giros B., Martres M. P., Bouthenet M. L., Schwartz J. C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics (англ.) // Nature : journal. — 1990. — Vol. 347, no. 6289. — P. 146—151. — DOI:10.1038/347146a0. — PMID 1975644.
  11. Van Tol H. H., Bunzow J. R., Guan H. C., Sunahara R. K., Seeman P., Niznik H. B., Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine (англ.) // Nature : journal. — 1991. — Vol. 350, no. 6319. — P. 610—614. — DOI:10.1038/350610a0. — PMID 1840645.
  12. Giros B., Sokoloff P., Martres M. P., Riou J. F., Emorine L. J., Schwartz J. C. Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms (англ.) // Nature : journal. — 1989. — Vol. 342, no. 6252. — P. 923—926. — DOI:10.1038/342923a0. — PMID 2531847.
  13. Monsma FJ Jr, McVittie L. D., Gerfen C. R., Mahan L. C., Sibley D. R. Multiple D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing (англ.) // Nature : journal. — 1989. — Vol. 342, no. 6252. — P. 926—929. — DOI:10.1038/342926a0. — PMID 2480527.
  14. Giros B., Martres M. P., Pilon C., Sokoloff P., Schwartz J. C. Shorter variants of the D3 dopamine receptor produced through various patterns of alternative splicing (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. (англ.) : journal. — 1991. — Vol. 176, no. 3. — P. 1584—1592. — DOI:10.1016/0006-291X(91)90469-N. — PMID 2039532.
  15. 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. The dopamine D4 receptor: biochemical and signalling properties (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2010. — Vol. 67, no. 12. — P. 1971—1986. — DOI:10.1007/s00018-010-0293-y. — PMID 20165900.
  16. 1 2 Missale C., Nash S. R., Robinson S. W., Jaber M., Caron M. G. Dopamine receptors: from structure to function (англ.) // Physiol. Rev. (англ.) : journal. — 1998. — Vol. 78, no. 1. — P. 189—225. — PMID 9457173.
  17. Fremeau RT Jr, Duncan G. E., Fornaretto M. G., Dearry A., Gingrich J. A., Breese G. R., Caron M. G. Localization of D1 dopamine receptor mRNA in brain supports a role in cognitive, affective, and neuroendocrine aspects of dopaminergic neurotransmission (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1991. — Vol. 88, no. 9. — P. 3772—3776. — PMID 2023928.
  18. Weiner D. M., Levey A. I., Sunahara R. K., Niznik H. B., O'Dowd B. F., Seeman P., Brann M. R. D1 and D2 dopamine receptor mRNA in rat brain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1991. — Vol. 88, no. 5. — P. 1859—1863. — PMID 1825729.
  19. Hurd Y. L., Suzuki M., Sedvall G. C. D1 and D2 dopamine receptor mRNA expression in whole hemisphere sections of the human brain (англ.) // J. Chem. Neuroanat. : journal. — 2001. — Vol. 22, no. 1—2. — P. 127—137. — DOI:10.1016/S0891-0618(01)00122-3. — PMID 11470560.
  20. Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella J. F., Aronin N., DiFiglia M. Immunohistochemical localization of the D1 dopamine receptor in rat brain reveals its axonal transport, pre- and postsynaptic localization, and prevalence in the basal ganglia, limbic system, and thalamic reticular nucleus (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1992. — Vol. 89, no. 24. — P. 11988—11992. — PMID 1281547.
  21. Meador-Woodruff J. H., Mansour A., Bunzow J. R., Van Tol H. H., Watson SJ Jr, Civelli O. Distribution of D2 dopamine receptor mRNA in rat brain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1989. — Vol. 86, no. 19. — P. 7625—7628. — PMID 2529545.
  22. Le Moine C., Normand E., Guitteny A. F., Fouque B., Teoule R., Bloch B. Dopamine receptor gene expression by enkephalin neurons in rat forebrain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1990. — Vol. 87, no. 1. — P. 230—234. — PMID 2296581.
  23. Bouthenet M. L., Souil E., Martres M. P., Sokoloff P., Giros B., Schwartz J. C. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA (англ.) // Brain Res. (англ.) : journal. — 1991. — Vol. 564, no. 2. — P. 203—219. — DOI:10.1016/0006-8993(91)91456-B. — PMID 1839781.
  24. Le Moine C., Bloch B. Expression of the D3 dopamine receptor in peptidergic neurons of the nucleus accumbens: comparison with the D1 and D2 dopamine receptors (англ.) // Neuroscience (англ.) : journal. — Elsevier, 1996. — Vol. 73, no. 1. — P. 131—143. — DOI:10.1016/0306-4522(96)00029-2. — PMID 8783237.
  25. Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres M. P., Giros B., Souil E., Schott D., Morgat J. L., Schwartz J. C., Sokoloff P. Identification, characterization, and localization of the dopamine D3 receptor in rat brain using 7-3H-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1992. — Vol. 89, no. 17. — P. 8155—8159. — PMID 1518841.
  26. Goldman M. E., Kebabian J. W. Aporphine enantiomers. Interactions with D-1 and D-2 dopamine receptors (англ.) // Mol. Pharmacol. (англ.) : journal. — 1984. — Vol. 25, no. 1. — P. 18—23. — PMID 6231468.
  27. Cohen A. I., Todd R. D., Harmon S., O'Malley K. L. Photoreceptors of mouse retinas possess D4 receptors coupled to adenylate cyclase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1992. — Vol. 89, no. 24. — P. 12093—12097. — PMID 1334557.
  28. Titeler M., Van Loon G. R., Seeman P., Brown G. M. D2- but not D3-dopamine receptors detected in the anterior pituitary (англ.) // Eur. J. Pharmacol. (англ.) : journal. — 1981. — Vol. 71, no. 1. — P. 143—146. — PMID 7238583.

СсылкиПравить