Изониазид

И́зониази́д (тубази́д) — лекарственное средство, противотуберкулёзный препарат (ПТП), гидрази́д и́зоникоти́новой кислоты́ (ГИНК). Применяется для лечения туберкулёза всех форм локализации. Опасен для многих животных, прежде всего для собак и псовых вообще, поскольку они обладают повышенной чувствительностью к препарату.

Изониазид
Isoniazid[1]
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК Гидразид изоникотиновой кислоты
Брутто-формула C6H7N3O
Молярная масса 137,14
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
Фармакол. группа Гидразиды
АТХ
МКБ-10
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы незначительное (0—10 %)
Метаболизм печень; ингибитор CYP450: 2C19, 3A4
Период полувывед. 1 ч («быстрые инактиваторы»), 3 ч («медленные инактиваторы»)[2]
Экскреция моча (основной), кал
Лекарственные формы
таблетки, раствор для инъекций
Способы введения
Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно.
Другие названия
Изониазид (Тубазид), Laniazid, Nydrazid
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Изониазид в таблетках по 0,3 г.

ИсторияПравить

В 1912 г. ГИНК впервые был синтезирован [3] как химическая молекула. В 1949 г. А. Т. Качугиным был создан первый лекарственный препарат на его основе — тубазид, или изониазид[4]. К сожалению, он не смог получить на своё изобретение авторского свидетельства из-за начавшейся травли и давления со стороны вышестоящих чинов в науке Советской эпохи, поскольку ранее он был репрессирован. Эта разработка каким-то образом «всплыла» и активно развивалась на Западе.

Широкое клиническое применение препаратов ГИНК началось в 1952 году. Именно с 1952 г. в научной литературе появляется множество статей о тубазиде и его противотуберкулёзном действии, но не раньше. Хотя Герберт Фокс из компании Roche в 1952–1953 гг. написал серию обзорных статей[5][6][7], в которой рассказывается об исследованиях изониазида и его антимикобактериальной активности, проводимых им. На самом деле ни в одной публикации чётко и достоверно не зафиксирован приоритет и авторство открытия антимикобактериальной активности изониазида. Взрыв публикационной активности[8] выглядит достаточно спорным, поскольку началу клинических исследований в 1952 г. должно было предшествовать открытие уникального действия изониазида. Это справедливо потому, что в 1940-х гг. начинается активный поиск лекарств против туберкулёза[9].

Изониазид — самый эффективный из этих препаратов для лечения активного туберкулёза; его активность в отношении атипичных микобактерий сравнительно ниже[2].

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулёзом и, наряду с рифампицином, относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения совместно со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

В России препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств[10], цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению[11].

ПолучениеПравить

Получают путём гидролиза 4-цианопиридина до амида изоникотиновой кислоты — предшественника гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид)[12][13]:

 

Фармакологические свойстваПравить

Механизм действия изониазида связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis (МБТ). Действует бактерицидно на МБТ в стадии размножения и бактериостатически на покоящиеся МБТ. Обладает высокой эффективностью, но при монотерапии к нему быстро развивается резистентность.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, терапевтические концентрации в крови достигаются через 1—2 часа после приёма. Метаболизируется в печени системой цитохрома P-450.

Обладает гепатотоксичностью, может вызвать изониазидный гепатит (в ряде случаев).

Побочные действияПравить

При применении изониазида и других препаратов этого ряда (фтивазида, метазида и других) могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, болевые ощущения в области сердца, кожные аллергические реакции. Возможны эйфория (беспричинное благодушное настроение), ухудшение сна, в редких случаях — развитие психоза, а также появление периферического неврита (воспаления периферических нервов) с возникновением атрофии мышц (уменьшения массы мышц с ослаблением их функции в результате нарушения питания мышечной ткани) и паралича конечностей. Иногда наблюдается лекарственный гепатит (воспаление печени, вызванное приёмом изониазида). Очень редко при лечении изониазидом у мужчин отмечаются гинекомастия (увеличение молочных желез), у женщин — меноррагии (дисфункциональные маточные кровотечения). У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Обычно при уменьшении дозы или временном перерыве в приёме препарата побочные явления проходят. Для уменьшения побочных явлений, помимо пиридоксина и глутаминовой кислоты, часто используются растворы тиамина — внутримышечно 1 мл 5%-го раствора тиамина хлорида или 1 мл 6%-го раствора тиамина бромида (при парестезиях — чувстве онемения в конечностях), атрифос.

ПротивопоказанияПравить

Эпилепсия и склонность к судорожным припадкам; перенесённый ранее полиомиелит (инфекционное заболевание головного и спинного мозга), нарушения функций печени и почек, выраженный атеросклероз. Нельзя принимать изониазид в дозе свыше 10 мг/кг при беременности, лёгочно-сердечной недостаточности III стадии, гипертонической болезни II—III стадии, ишемической болезни сердца, распространённом атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, микседеме (резком угнетении функции щитовидной железы). Противопоказано внутривенное введение изониазида при флебитах (воспалении вен).

Использование в ветеринарииПравить

С осторожностью и в сочетании с этамбутолом изониазид может быть использован при лечении кожных форм туберкулёза у кошек и собак[14].

Изониазид использовался для лечения актиномикоза крупного рогатого скота, однако для лечения мясо-молочного скота применение препарата не разрешено. Препарат не эффективен для лечения хронического гранулёматозного энтерита крупного рогатого скота[15].

Токсичность для животныхПравить

Многие животные обладают чувствительностью к изониазиду. Особенно чувствительны к нему псовые, в том числе собаки (LD50 50 мг/кг живого веса)[16]; они не в состоянии эффективно метаболизировать изониазид (из-за малой активности N-ацетилтрансферазы). Образование комплекса изониазид-пиридоксин приводит к недостаточности пиридоксина, снижению биосинтеза ГАМК и, вследствие этого, к гипогликемической коме и судорогам[17], от которых животное погибает. Изониазид включён Американским обществом по предотвращению жестокости к животным в список десяти наиболее опасных для домашних животных человеческих лекарств из-за его особой токсичности для собак[18]. Наиболее частые случаи отравления связаны со случайным приёмом одной таблетки препарата[16]. Известны случаи применения препарата в целях снижения численности бродячих собак властями городов — например, в Донецке и Донецкой области[19][20][21]. Также препарат используют догхантеры для борьбы с безнадзорными собаками[22], применяя его вместе с противорвотным средством — метоклопрамидом[23][неавторитетный источник?].

Изониазид токсичен и в отношении кошек, погибающих при получении большой[какой?] дозы препарата[16]. Грызуны относительно устойчивы к токсическому действию изониазида[15][16].

Рекомендованное лечение животных при отравлении — комбинированный приём пиридоксина внутривенно в дозе, эквивалентной дозе принятого изониазида, и приём противосудорожных препаратов, например, диазепама в дозе 1 мг/кг массы животного[16]. Действие диазепама основано на усилении ГАМК-трансмиссии в ЦНС, что позволяет избежать дальнейших судорог и смерти[15].

ПримечанияПравить

  1. Изониазид. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Изониазид. Дата обращения: 30 мая 2010. Архивировано 6 сентября 2010 года.
  2. 1 2 Стрелис А. К., Фомина И. П., Дехнич А. В. Противотуберкулёзные химиопрепараты // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.. — 2-е. — Смоленск: НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, 2002. — С. 65-75. — 586 с. Архивировано 29 июня 2014 года.
  3. Meyer H., Mally J. Über Hydrazinderivate der Pyridincarbonsäuren (нем.) // Monatshefte für Chemie und verwandte Teile anderer Wissenschaften. — 1912. — Т. 33. — С. 393—414.[1] Архивная копия от 28 января 2021 на Wayback Machine
  4. Забвение — Журнальный зал. magazines.gorky.media. Дата обращения: 10 января 2023.
  5. H. Herbert Fox. The Chemical Approach to the Control of Tuberculosis (англ.) // Science. — 1952-08-08. — Vol. 116, iss. 3006. — P. 129–134. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.116.3006.129.
  6. H. H. Fox. The chemical attack on tuberculosis // Transactions of the New York Academy of Sciences. — 1953-05. — Т. 15, вып. 7. — С. 234–242. — ISSN 0028-7113. — doi:10.1111/j.2164-0947.1953.tb01314.x.
  7. H. Herbert Fox. SYNTHETIC TUBERCULOSTATS. III. ISONICOTINALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE AND SOME RELATED COMPOUNDS (англ.) // The Journal of Organic Chemistry. — 1952-04. — Vol. 17, iss. 4. — P. 555–562. — ISSN 1520-6904 0022-3263, 1520-6904. — doi:10.1021/jo01138a007.
  8. C. R. Krishna Murti. Isonicotinic Acid Hydrazide (англ.) // Mechanism of Action of Antimicrobial and Antitumor Agents / John W. Corcoran, Fred E. Hahn, J. F. Snell, K. L. Arora. — Berlin, Heidelberg: Springer, 1975. — P. 623–652. — ISBN 978-3-642-46304-4. — doi:10.1007/978-3-642-46304-4_43.
  9. Gwendolyn A. Marriner, Amit Nayyar, Eugene Uh, Sharon Y. Wong, Tathagata Mukherjee, Laura E. Via, Matthew Carroll, Rachel L. Edwards, Todd D. Gruber, Inhee Choi, Jinwoo Lee, Kriti Arora, Kathleen D. England, Helena I. M. Boshoff, Clifton E. Barry. The Medicinal Chemistry of Tuberculosis Chemotherapy (англ.) // Third World Diseases / Richard Elliott. — Berlin, Heidelberg: Springer, 2011. — P. 47–124. — ISBN 978-3-642-23487-3. — doi:10.1007/7355_2011_13.
  10. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. N 2135-р. Дата обращения: 19 декабря 2010. Архивировано 29 мая 2010 года.
  11. Кононова С. В., Дадус Н. Н., Шумилина Л. Е. Государственное регулирование цен на лекарственные средства — социальная выгода или экономические потери. Дата обращения: 6 ноября 2011. Архивировано 1 февраля 2014 года.
  12. НЕПРЕРЫВНЫЕ СПОСОБЫ ГИДРОЛИЗА ЦИАНОПИРИДИНОВ В АДИАБАТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ — Патент РФ 2175968 (недоступная ссылка)
  13. T. P. Sycheva, T. N. Pavlova and M. N. Shchukina. Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine (англ.) // Pharmaceutical Chemistry Journal. — 1972. — Vol. 6, no. 11. — P. 696—698. — doi:10.1007/BF00771896.
  14. Sue Paterson. Manual of Skin Diseases of the Dog and Cat. — Second Edition. — John Wiley & Sons, 2009. — P. 47-48. — 368 p.
  15. 1 2 3 Steeve Giguère, John F. Prescott, J. Desmond Baggot. Isoniazid // Antimicrobial therapy in veterinary medicine. — 4, illustrated, revised. — Wiley-Blackwell, 2006. — P. 297. — 626 p. — ISBN 0813806569. (англ.)
  16. 1 2 3 4 5 Villar D, Knight MK, Holding J, Barret GH, Buck WB. Treatment of acute isoniazid overdose in dogs. (англ.) // Veterinary & Human Toxicology. — 1995 Oct. — Iss. 37(5):473—7.. — ISSN 0145-6296. Архивировано 20 марта 2015 года.
  17. Ramesh C. Gupta. Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. — Academic Press, 2012. — P. 215. — 1454 p. — ISBN 9780123859273.
  18. Lorrie Boldrick. Top 10 Human Medications That Poison Our Pets (англ.). — ASPCA. Архивировано 13 декабря 2010 года. копия документа Архивная копия от 6 декабря 2010 на Wayback Machine
  19. В Донецке ежегодно с особой жестокостью мэрия убивают тысячи собак Архивная копия от 22 октября 2013 на Wayback Machine — «Новости Донбасса» 22.05.2010
  20. Елена Лазарева. Более 200 укушенных — это не предел? «Дружковка на ладонях» (20 апреля 2010). — «Начали было травить собак изониазидом, но на приобретение препарата и приманки не хватает средств». Дата обращения: 21 августа 2011. Архивировано 13 мая 2010 года.
  21. Численность бродячих собак в Донецкой области будут контролировать противотуберкулёзными таблетками Архивная копия от 6 августа 2016 на Wayback Machine — «Факты и комментарии» 20.03.2003
  22. В Москве появились охотники на бездомных собак Архивная копия от 14 ноября 2011 на Wayback Machine — «Российская газета» 16.06.2011
  23. Репортаж программы Максимум на НТВ от 16.09.2011. Дата обращения: 2 октября 2017. Архивировано 11 апреля 2017 года.

СсылкиПравить