Открыть главное меню
Черепаховая окраска самок кошек является видимым примером инактивации X-хромосомы. Чёрный и оранжевый аллели гена окраски меха располагаются на X-хромосоме. Окраска конкретного участка меха определяется тем, какой из аллелей гена активен в данном участке.
Ядро клетки самки. Наверху: при помощи FISH определяются обе X-хромосомы. Внизу: окрашивание ДНК (DAPI). Тельце Барра (инактивированная X-хромосома) показано стрелкой.
Интерфазный фибробласт женщины.[1] Слева: окраска ядра DAPI. Справа: окраска на гистоны. Стрелки указывают на тельца Барра.

Инактивация X-хромосомы (англ. X-inactivation, lyonization) — процесс, в ходе которого инактивируется одна из двух копий X-хромосом, представленных в клетках самок млекопитающих. ДНК неактивной X-хромосомы упаковывается в транскрипционно неактивный гетерохроматин.

Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов млекопитающих. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов. У плацентарных выбор X-хромосомы, которая будет инактивирована, случаен (что показано для клеток мышей и человека). Инактивированная X-хромосома будет оставаться неактивной во всех последующих дочерних клетках, образующихся в результате деления.

ИсторияПравить

В 1959 году Сусуму Оно показал, что одна из двух X-хромосом у самок вела себя как аутосома, а другая находилась в состоянии гетерохроматина.[2] Двумя группами исследователей независимо друг от друга было предположено, что одна из двух X-хромосом подвергается инактивации. В 1961 году Мэри Лайон предположила, что инактивация одной из X-хромосом у самок обуславливает пятнистую окраску шерсти мышей у особей, гетерозиготных по генам окраски.[3] Гипотеза Лайон об инактивации одной X-хромосомы в клетках самок млекопитающих объясняла также тот факт, что мыши лишь с одной X-хромосомой имеют фенотип самки. Эрнест Бейтлер (англ. Ernest Beutler), изучая гетерозиготных самок, дефицитных по ферменту дегидрогеназе глюкозо-6-фосфатазы, независимо от Лайон, предположил существование у гетерозиготных организмов двух типов эритроцитов — дефицитных по ферменту и нормальных.[4]

МеханизмПравить

На стадии двух или четырёхклеточного зародыша мыши происходит инактивация отцовской X-хромосомы по механизму импринтинга.[5][6][7] На стадии ранней бластоцисты в клетках внутренней клеточной массы становятся активными обе X-хромосомы. Затем во всех клетках внутренней клеточной массы бластоцисты необратимо и независимо друг от друга инактивируется одна из X-хромосом. Инактивированная на этой ранней стадии развития зародыша, X-хромосома затем будет инактивирована во всех соматических клетках-потомках этой клетки. Инактивация X-хросомомы снимается в клетках зародышевого пути самки, и поэтому все ооциты содержат обе активные X-хромосомы.

Показано, что нормальным состоянием для X-хромосомы в клетках млекопитающих является инактивированное состояние, так как в организмах или клетках, содержащих более, чем две X-хромосомы, активной является лишь одна, в то время как остальные X-хромосомы неактивны. Показано наличие на X-хромосомах участка центр инактивации X-хромосомы — XIC (от англ. X inactivation center). Наличие центра инактивации необходимо и достаточно для инактивации X-хромосомы. Транслокация участка хромосомы, содержащего XIC на аутосому, приводит к инактивации соответствующей аутосомы, в то время как X-хромосомы, не имеющие XIC, остаются активными.

 
Эволюция механизмов инактивации X-хромосомы у млекопитающих. Xi — инактивированная X-хромосома

Участок XIC содержит два гена некодирующих РНК, которые не транслируются в белок — Xist и Tsix, принимающие участие в инактивации X-хромосомы. Также XIC содержит сайты связывания соответствующих регуляторных белков.

Некодирующие РНК Xist и TsixПравить

Основные статьи: Xist и Tsix

Xist представляет собой ген, кодирующий молекулу длинной некодирующей РНК, который опосредует специфическую инактивацию той X-хромосомы, с которой он был транскрибирован.[8] Неактивная X-хромосома покрыта РНК, транскрибированной с гена Xist,[9] активная X-хромосома такой РНК не покрыта. Ген Xist экспрессируется только с неактивной X-хромосомы, хромосомы, не содержащие ген Xist, не могут быть инактивированы.[10] Искусственное перемещение гена Xist на другие хромосомы и его экспрессия, приводит к инактивации других хромосом.[11][12]

До момента инактивации обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНКовый продукт гена Xist, в ходе процесса инактивации экспрессия Xist на активной хромосоме снижается, а на инактивированной — увеличивается. Продукт гена Xist постепенно покрывает инактивированную хромосому, начиная от участка XIC;[11] Сайленсинг генов инактивированной хромосомы начинается вскоре после того, как хромосома становится покрытой транскриптом гена Xist.

Tsix представляет собой длинную молекулу РНК, не кодирующую белок. Транскрипт Tsix является антисмысловым к транскрипту гена Xist, то есть транскрибируется с противоположной цепи ДНК того же гена.[13] Tsix является негативным регулятором Xist; X-хромосомы, не экспрессирующие Tsix и имеющие поэтому повышенный уровень экспрессии Xist, инактивированы намного чаще, чем обычные хромосомы.

Как и в случае с геном Xist, перед инактивацией обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНК гена Tsix с соответствующего гена. После начала инактивации X-хромосомы будущая инактивированная хромосома прекращает экспрессировать РНК Tsix, в то время как активная хромосома продолжает экспрессировать Tsix ещё несколько дней.

Тельце БарраПравить

Основная статья: Тельце Барра

Тельцем Барра называют X-хромосому, ДНК которой находится в состоянии гетерохроматина.[14] Тельце Барра содержит продукт гена Xist, обычно располагается на периферии ядра, ДНК тельца Барра поздно реплицируется.

ПримечанияПравить

  1. Gartler S. M., Varadarajan K. R., Luo P., Canfield T. K., Traynor J., Francke U., Hansen R. S. Normal histone modifications on the inactive X chromosome in ICF and Rett syndrome cells: implications for methyl-CpG binding proteins (англ.) // BMC Biology (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 2. — P. 21. — DOI:10.1186/1741-7007-2-21. — Figure 1
  2. Ohno S., Kaplan W. D., Kinosita R. Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of rattus norvegicus. (англ.) // Exp Cell Res (англ.) : journal. — 1959. — Vol. 18. — P. 415—419. — DOI:10.1016/0014-4827(59)90031-X. — PMID 14428474.
  3. Lyon M. F. Gene Action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L.) (англ.) // Nature : journal. — 1961. — Vol. 190, no. 4773. — P. 372—373. — DOI:10.1038/190372a0. — PMID 13764598.
  4. Beutler E., Yeh M., Fairbanks V. F. The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: Studies using the gene for G-6-PD-deficiency as a marker (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1962. — January (vol. 48). — P. 9—16. — PMID 13868717.
  5. Takagi N., Sasaki M. Preferential inactivation of the paternally derived X chromosome in the extraembryonic membranes of the mouse (англ.) // Nature : journal. — 1975. — Vol. 256. — P. 640—642. — DOI:10.1038/256640a0. — PMID 1152998.
  6. Cheng M. K., Disteche C. M. Silence of the fathers: early X inactivation (англ.) // BioEssays (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 26, no. 8. — P. 821—824. — DOI:10.1002/bies.20082. — PMID 15273983. (недоступная ссылка)
  7. Okamoto I., Otte A., Allis C., Reinberg D., Heard E. Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development (англ.) // Science : journal. — 2004. — Vol. 303, no. 5658. — P. 644—649. — DOI:10.1126/science.1092727. — PMID 14671313.
  8. Hoki Y., Kimura N., Kanbayashi M., Amakawa Y., Ohhata T., Sasaki H., Sado T. A proximal conserved repeat in the Xist gene is essential as a genomic element for X-inactivation in mouse. (англ.) // Development : journal. — 2009. — Vol. 136. — P. 139—146. — DOI:10.1242/dev.026427. — PMID 19036803.
  9. Ng K., Pullirsch D., Leeb M., Wutz A. Xist and the order of silencing (англ.) // EMBO Rep (англ.) : journal. — 2007. — Vol. 8. — P. 34—9. — DOI:10.1038/sj.embor.7400871. — PMID 17203100.
  10. Penny G. D., Kay G. F., Sheardown S. A., Rastan S., Brockdorff N. Requirement for Xist in X chromosome inactivation (англ.) // Nature. — 1996. — Vol. 379. — P. 116—117. — DOI:10.1038/379131a0. — PMID 8538762.
  11. 1 2 Herzing L. B., Romer J. T., Horn J. M., Ashworth A. Xist has properties of the X-chromosome inactivation centre (англ.) // Nature : journal. — 1997. — Vol. 386. — P. 272—275. — DOI:10.1038/386272a0. — PMID 9069284.
  12. Lee J. T., Jaenisch R. Long-range cis effects of ectopic X-inactivation centres on a mouse autosome (англ.) // Nature : journal. — 1997. — Vol. 386. — P. 275—279. — DOI:10.1038/386275a0. — PMID 9069285.
  13. Lee J. T., Davidow L. S., Warshawsky D. Tisx, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre (англ.) // Nat Genet : journal. — 1999. — Vol. 21. — P. 400—404. — DOI:10.1038/7734.
  14. Barr M. L., Bertram E. G. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis (англ.) // Nature : journal. — 1949. — Vol. 163, no. 4148. — P. 676—677. — DOI:10.1038/163676a0.

ЛитератураПравить