Открыть главное меню
Часть интерактома DISC1 с генами (текст в прямоугольниках) и взаимодействиями (линии между генами) из работы Hennah and Porteous, 2009[1]

Интеракто́м[2] (англ. Interactome) — термин молекулярной биологии, обозначающий полный набор взаимодействий между молекулами в отдельной клетке. Интерактом включает как непосредственные физические контакты между белками (белок-белковые взаимодействия), так и непрямые взаимодействия генов (например, эпистаз).

Слово «интерактом» было изначально придумано в 1999 году группой французских ученых во главе с Бернаром Жаком[3]. С математической точки зрения, интерактомы чаще всего представляются как графы. Хотя интерактомы являются биологическими сетями, их не следует путать с другими биологическими сетями, такими как нейронные и трофические.

Интеракто́мика[4] (англ. Interactomics) — дисциплина, которая занимается изучением взаимодействий и последствий этих взаимодействий между белками и другими молекулами внутри клетки[5]. Таким образом, целью интерактомики является сравнение сетей взаимодействий (то есть интерактомов) у различных видов или внутри одного вида, для того чтобы узнать, какие черты таких сетей сохранились или изменились. Интерактомику можно рассматривать как пример подхода «сверху вниз» в системной биологии, который позволяет взглянуть на организм или биосистему в целом. Специалистами в области интерактомики собраны большие наборы полногеномных и протеомных данных и определены корреляции между молекулами. Из этой информации формулируются новые гипотезы об ответных реакциях этих молекул, которые могут быть проверены в новых экспериментах[6].

Содержание

Сети молекулярных и генетических взаимодействийПравить

Молекулярные взаимодействия могут появляться между молекулами различных групп биохимических веществ (белки, нуклеиновые кислоты, липиды, углеводы), а также в пределах одной группы. В случае, когда такие молекулы физически связаны, они образуют сети молекулярных взаимодействий, которые обычно классифицируются согласно природе вовлеченных соединений[7].

Чаще всего термин «интерактом» относится к сетям белок-белковых взаимодействий или к их подмножествам. Например, интерактом белка Sirt-1 — это сеть, включающая Sirt-1 и белки, напрямую взаимодействующие с ним, а интерактом второго порядка семейства Sirt[8][9] также иллюстрирует взаимодействия между соседями соседей. Другой широко изученный тип интерактома — ДНК-белковый интерактом (также называемый генно-регуляторной сетью) — это сеть, образованная транскрипционными факторами, белками, регулирующими хроматин, и их генами-мишенями. Даже метаболические сети могут рассматриваться как сети молекулярных взаимодействий: метаболиты, то есть химические компоненты клетки превращаются друг в друга с помощью ферментов, которые должны физически связаться со своими субстратами.

Все типы интерактомов взаимосвязаны и перекрываются. Например, белковые интерактомы содержат много ферментов, которые в свою очередь формируют биохимические сети. Подобным же образом ген-регуляторные сети пересекаются с сетями белковых взаимодействий и с сигнальными сетями[10].

Высказывалось предположение, что размер интерактома организма коррелирует с биологической сложностью организма лучше, чем размер генома[11]. Однако карты белок-белковых взаимодействий, содержащие несколько тысяч бинарных взаимодействий и доступные для нескольких видов, пополняются с каждым годом и, по-видимому, окончательно не завершены, поэтому это предположение ещё может быть опровергнуто[12][13].

Интерактом дрожжей Saccharomyces cerevisiae, включающий все белок-белковые взаимодействия, по оценкам содержит между 10 и 30 тысячами взаимодействий. Наиболее правдоподобной кажется оценка порядка 20 тысяч взаимодействий. Обычно завышенные оценки получаются при рассмотрении непрямых или предсказанных взаимодействий, часто при использовании комбинации методов аффинной хроматографии и масс-спектрометрии[14].

 
Оценки размера интерактома дрожжей[14]

Гены взаимодействуют таким образом, что они влияют на функции друг друга. Например, одиночная мутация может быть безвредна, однако её комбинация с другой мутацией может оказаться летальной. О таких генах говорят, что они «генетически взаимодействуют». Гены, связанные таким образом, формируют сети генетических взаимодействий. Цели изучения этих сетей включают развитие функциональных карт процессов в клетке, идентификацию мишеней лекарств и предсказание функций неохарактеризованных генов.

В 2010 году наиболее полный из существующих на тот момент интерактомов генетических взаимодействий для дрожжей был основан на 5,4 млн попарных сравнений генов, описывал взаимодействие 75 % всех генов и включал около 170 тысяч взаимодействий. Эти гены были сгруппированы на основе схожести функций для построения функциональной карты клеточных процессов. С помощью этого метода стало возможным предсказание известных генетических функций лучше, чем при помощи любых других геномных данных, а также добавление функциональной информации о ранее не аннотированных генах. При использовании этой модели генетические взаимодействия могут рассматриваться на разных уровнях, что поможет в изучении консервативности генов. В ходе исследования было замечено, что отрицательных взаимодействий вдвое больше, чем положительных, и они более информативны для предсказания физических взаимодействий белковых продуктов генов, а также одинаковой аннотации[en] пары генов терминами генной онтологии. Более того, гены с большим количеством взаимодействий в случае повреждения с большей вероятностью приведут к летальному исходу[15].

Экспериментальные методы создания интерактомовПравить

Основной элемент белковой сети — белок-белковое взаимодействие. В то время как существует множество методов исследования белок-белковых взаимодействий, обычно при создании интерактомов применяются только немногие из них, подходящие для крупномасштабных высокопроизводительных экспериментов[16].

Дрожжевая двугибридная система[17] используется для определения бинарных прямых физических взаимодействий между двумя белками. Кратко, метод заключается в том, чтобы проанализировать взаимодействие белков in vivo в дрожжах путем связывания интересующих белков A и B с разделенными ДНК-связывающим и ДНК-активационным доменами некоторого активатора транскрипции (например, Gal4), соответственно. Конструкция «белок A + ДНК-связывающий домен» называется наживкой (англ. bait), а конструкция «белок B + активационный домен» называется жертвой (англ. prey). Если белки A и B взаимодействуют, то из двух фрагментов собирается функциональный активатор транскрипции, который запускает транскрипцию репортерного гена (например, вырабатывающего некий флуоресцентный белок), иначе репортерный ген не транскрибируется и сигнал не наблюдается[4][17].

Плюсы метода в том, что он достаточно прост, не требует специального оборудования, проводится в эукариотических клетках in vivo и может применяться для целых библиотек[en], что делает дрожжевую двугибридную систему широко распространенным подходом для построения интерактомов[18].

Однако дрожжевая двугибридная система зачастую дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты:

  • Ложноположительные срабатывания могут иметь разную природу и зависят от типа системы. Среди причин ложноположительных результатов может быть случай, когда белки способны взаимодействовать физически, но при этом в живом организме обычно этого не делают, потому что находятся в разных местах клетки, или вообще синтезируются в разных типах клеток. Также ложноположительность может быть вызвана взаимодействием белка-жертвы с репортерным белком. Часто в интерактомах встречаются «липкие» белки, которые способны неспецифически взаимодействовать с большим числом разнообразных белков (такими «липкими» белками могут быть, например, некорректно свернутые или неструктурированные белки), однако в реальной клетке, скорее всего, эти белки не могут взаимодейтсвовать сразу со всеми партнерами и, вероятно, найденные взаимодействия в действительности неспецифичны[4].
  • Ложноотрицательные срабатывания также могут объясняться несколькими причинами. В классической системе с Gal4 сложно обнаружить взаимодействия мембранных белков[18]. Также связь между двумя белками может быть несимметрична, и результат эксперимента будет зависеть от того, какой белок входит в наживку, а какой в жертву. Ещё одной причиной ложноотрицательного ответа может быть тот факт, что настоящее взаимодействие белков не в контексте дрожжевой двугибридной системы может быть вызвано посттрансляционными модификациями, а в условиях эксперимента этих модификаций нет, или же в эксперименте белки не могут правильно свернуться для формирования правильного контакта. Наконец, при ПЦР для создания конструкций белок-наживка и белок-жертва могут возникать ошибки и мутации в получаемых белках, которые могут препятствовать взаимодействию[4].

Другой частоиспользуемый способ определения взаимодействия белков — ко-иммунопреципитация[19] (англ. co-immunoprecipitation) с последующей масс-спектрометрией. Ко-иммунопреципитация — частный случай аффинной хроматографии. Она позволяет определить белковые комплексы, из которых можно построить интерактом (так называемые co-complex networks или co-complex connections). Метод заключается в выполнении следующего неформального алгоритма[20]:

  1. Сделать лизис клеток при помощи неионного денатуранта;
  2. Добавить в лизат специфические антитела, которые связываются с интересующими исследователей белками;
  3. Удалить не связанные с антителами белки;
  4. Остаток проанализировать при помощи масс-спектрометрии. Если связь между белками A и B есть, то при масс-спектрометрии в образец помимо связанного с антителом белка A попадет и связанный с белком A белок B.

Плюсы технологии в том, что исследуемые белки находятся в естественной конформации во время опыта, и в ходе эксперимента взаимодействие между белками не должно нарушаться. Однако ко-иммунопреципитация может не детектировать слабое взаимодействие или отличить прямое взаимодействие от непрямого (при участии белков-посредников, чье присутствие не может быть исключено в этом методе)[21].

Оба метода могут использоваться в высокопроизводительных экспериментах. Комбинация ко-иммунопреципитации и масс-спектрометрии не имеет таких проблем с ложноположительными и ложноотрицательными срабатываниями, как дрожжевая двугибридная система, и используются в качестве золотого стандарта. В целом, двугибридная дрожжевая система лучше показывает неспецифические физические взаимодействия, в то время как метод ко-иммунопреципитации с масс-спектрометрией лучше детектирует функциональные белок-белковые взаимодействия in vivo[22][23].

Изучение интерактомов различных видов живых организмовПравить

Вирусные интерактомыПравить

Белковые вирусные интерактомы содержат взаимодействия между белками вирусов или фагов. Эти интерактомы изучались одними из первых, поскольку геномы вирусов и фагов невелики и все белки могу быть проанализированы с небольшими затратами. Вирусные интерактомы связаны с интерактомами их хозяев, формируя сети взаимодействий вируса и хозяина[24]. Некоторые опубликованные вирусные интерактомы включают:

БактериофагиПравить

Вирусы человека (млекопитающих)Править

Бактериальные интерактомыПравить

Лишь для немногих бактерий были проведены исследования белок-белковых взаимодействий, однако ни один из полученных бактериальных интерактомов не является полным. Предположительно, ни один из них не покрывает больше, чем 20—30 % всех взаимодействий, в основном из-за того, что проведенные исследования включали только один метод, позволяющий детектировать лишь некоторое подмножество всех взаимодействий[34]. Среди опубликованных бактериальных интерактомов представлены следующие:

Вид Количество белков Количество взаимодействий Метод Источники
Helicobacter pylori 1553 3004 Y2H [35][36]
Campylobacter jejuni[en] 1623 11 687 Y2H [37]
Treponema pallidum 1040 3649 Y2H [38]
Escherichia coli 4288 5993 AP/MS [39]
Escherichia coli 4288 2234 Y2H [40]
Mesorhizobium loti[en] 6752 3121 Y2H [41]
Mycobacterium tuberculosis 3959 более 8000 B2H [42]
Mycoplasma pneumoniae 411 10 083 AP/MS [43]
Synechocystis[en] sp. PCC6803 3264 3236 Y2H [44]
Staphylococcus aureus (MRSA) 2656 13 219 AP/MS [45]

Интерактомы E.coli и Mycoplasma были проанализированы с помощью крупномасштабной аффинной очистки и масс-спектрометрии белкового комплекса (в таблице обозначается AP/MS), следовательно, не так просто определить, какие из взаимодействий в действительности прямые. Остальные интерактомы исследовались с помощью двугибридной дрожжевой системы (в таблице — Y2H). Интерактом Mycobacterium tuberculosis был проанализирован с помощью бактериального аналога двугибридной дрожжевой системы (B2H).

Некоторые интерактомы были предсказаны с использованием вычислительных методов.

Эукариотические интерактомыПравить

Пока ни один интерактом эукариот не был полностью описан. Наиболее охарактеризованным является интерактом дрожжей Saccharomyces cerevisiae, для построения которого было исследовано более 90 % белков и их взаимодействий[46][47][48]. Виды, чьи интерактомы относительно хорошо изучены, включают:

Интерактом для человека часто включается в построение сетей взаимодействий вируса и хозяина, таких как интерактомы гепатит C/человек (2008)[51], вирус Эпштейна — Барр/человек (2008) и вирус гриппа/человек (2009). Исследование таких интерактомов позволяет детектировать молекулярные компоненты, необходимые для реализации патогена в организме хозяина и для возникновения иммунного ответа[52].

Предсказанные интерактомыПравить

Как уже было описано, белок-белковые взаимодействия могут быть предсказаны. Несмотря на то, что надежность таких предсказаний остается спорной, из полученных интерактомов можно извлечь некоторые закономерности и проверить их экспериментально[53]. Для некоторых видов были получены предсказанные интерактомы, в том числе:

Математические методы изучения интерактомовПравить

Интерактомика как приложение теории сложных сетей к биологическим задачамПравить

Сетевая составляющая интерактомики исследует представление реальной биологической сети в виде графа. Граф G — упорядоченная пара двух множеств — вершин и пар вершин. Пара вершин из этого множества называется ребром. Подробнее про графы рассказано в статье Граф (математика), для понимания нижеизложенного материала более подробных сведений не требуется. К интерактомному графу в полной мере применим весь арсенал теории сложных сетей[62].

В теории графов на данный момент существует известная путаница в терминологии[63]. В разных работах используются разные слова для обозначения одних и тех же вещей. Таким образом, следующие наборы слов синонимичны:

  • «граф» и «сеть»
  • «узел», «вершина» и «точка»
  • «ребро» и «связь»

Степень узла[64] (англ. degree) — количество связей, входящих в узел и выходящих из узла. Для ориентированных графов эта характеристика распадается на две части: полустепень захода (англ. indegree) и полустепень выхода (англ. outdegree) — количество связей, входящих в узел и количество связей, выходящих из узла, соответственно.

Распределение степеней[64] (англ. degree distribution) вершин графа описывает количество узлов (в контексте протеинового интерактома, белков), у которых есть определённое количество связей.

Некоторые интерактомы безмасштабны. Это значит, что степени их вершин распределены по степенному закону (англ. power law):

 ,

где   — вероятность найти узел со степенью x,   — показатель масштаба.

 
log-log график распределения степеней для человеческого интерактома версии HI-II-14 на основе данных проекта Human Reference Protein Interactome[65]

Эта зависимость отображается как прямая линия на log-log графике. При исследовании реальных данных идеальной прямой почти никогда наблюдаться не будет, а приблизительная прямая на log-log графике не является достаточным подтверждением соответствия степенному закону, однако существуют количественные тесты на это соответствие[66].

Самый популярный из ныне использующихся был представлена группой М. Ньюмана в 2009 году в статье «Power-law distributions in empirical data»[67]. Тест использует статистику Колмогорова-Смирнова и интерпретируется так же, как и другие тесты на основе КС-статистики: p-value больше порога являются значимыми, не наоборот. Существует реализация этого теста на соответствие степенному закону в пакете для анализа сетей igraph[68].

Безмасштабные сети порождаются некоторыми моделями, в частности, моделью Барабаши-Альберт, основанной на принципе предпочтительного присоединения[en], называемым в социологии эффектом Матфея — «богатые богатеют, бедные беднеют», а также её модификацией — моделью Модель Бианкони-Барабаши[en], в которой для каждой вершины вводится фиксированная во времени характеристика «приспособленности», и, чем она больше, тем больше новых связей получает вершина при эволюции сети[69].

В оригинальной модели Барабаши-Альберт в качестве ранга узла для оценки предпочтительности присоединения использовались сами степени, но, как показали Дженсен и Пралат в статье «Rank-based attachment leads to power law graphs»[70], что использовать в качестве ранга, абсолютно не важно, если есть присоединение по рангу, то рано или поздно проявится степенной закон.

Несмотря на вышесказанное, пока не известно, насколько распространённым свойством безмасштабность является для интерактомов. Часто после более тщательной статистической проверки интерактомы, изначально признанные безмасштабными, такими не оказываются[71]. Вопрос о распространенности безмасштабности в интерактомике на данный момент является открытым[72]. Ситуация осложняется тем, что вообще-то ни одного полного экспериментального интерактома никто ещё не собрал (на момент 01.04.2017), и как ошибка во взятии выборки влияет на оценки распределения степеней — вопрос тоже открытый.

 
Белковый интерактом Treponema pallidum[38]

Хаб — узел с большим количеством связей. Хабы, объединяющие белки по функциональным модулям, такие как белковые комплексы, называются «party hub». с другой стороны, «date hub» не имеет такой корреляции и соединяют различные функциональные модули. Party hubs находятся преимущественно в наборах данных, полученных в AP/MS, в то время как date hubs находятся в основном в бинарных картах сетей интерактома[73]. Party hub в основном состоит из белков с несколькими поверхностями взаимодействий, тогда как date hub обычно представлен белками с одной поверхностью взаимодействия[74]. В дрожжах количество бинарных взаимодействий определённого белка коррелирует с числом фенотипов, наблюдаемых при различных мутациях и физиологических условиях[73].

Важной задачей теории сложных сетей является поиск сообществ в сети. Если в социальной сети «сообщества» (англ. community) являются сообществами людей, то в контексте интерактомов «сообщества» — это группы взаимодействующих белков или геном, которые могут составлять метаболический путь или регуляционную подсистему. Это применение является ключевым для интерактомики как для части предсказательной медицины[75], потому что многие болезни вызываются значительными нарушениями функционирования клеток, которые возможно обнаружить при помощи определения той части интерактома, которая начинает работать неправильно.

В этом направлении наблюдается прогресс, отдельно стоит отметить такие работы, как DIAMOnD[76] — алгоритм определения болезненного модуля, основанный на систематическом анализе паттернов связей белков, участвующих в болезни, внутри человеческого интерактома. Авторы, группа под руководством одного из «отцов» теории сложных сетей Ласло Барабаши, проанализировали белковые данные о 70 болезнях и обнаружили, что белки, участвующие в развитии болезней, действительно группируются в специфических для каждой болезни частях интерактома — болезненных модулях (англ. disease modules) и предложили алгоритм поиска таких модулей.

Предсказание белок-белковых взаимодействийПравить

Помимо составления интерактомов из экспериментальных данных, возможно также предсказание связей в интерактомах in silico. Задачу предсказания связи можно поставить как задачу бинарной классификации[77]. Связь в интерактоме может относиться к одному из двух классов:

  • Существующая связь (1)
  • Отсутствующая связь (0)

Затем, при помощи информации о свойствах каждого из связанных генов или белков и методов машинного обучения можно определить для каждой связи, к какому классу она относится. Некоторые из используемых характеристик — колокализация белков-кандидатов в клетке, ко-экспрессия их генов, близость генов в геноме и т. д.[78][79] Одним из успешных методов в такого рода алгоритмах оказался случайный лес (Random forest)[80]. Полученные связи можно взвесить, добавив информацию о вероятности существования такой связи, как это делается, например в нижеописанном проекте PIPs[81], использующем наивный Байесовский классификатор. Методы машинного обучения применялись для предсказания взаимодействий в интерактоме человека, в частности, в интерактоме мембранных белков[79] или белков, ассоциированных с шизофренией[78].

На основании экспериментальных данных, связи в интерактомах также можно предсказывать с помощью переноса по гомологии. К примеру, если известны белок-белковые взаимодействия для некоторого организма, можно предположить наличие взаимодействий между гомологичными белками в другом организме. Такие белки называют интерологами. Однако у данного подхода есть определённые ограничения, в основном из-за ненадежности исходных данных, которые могут содержать ложноположительные или ложноотрицательные результаты[82]. К тому же, белки и взаимодействия между ними могут изменяться в ходе эволюции, поэтому некоторые контакты исчезают или, наоборот, возникают. Несмотря на это, с помощью такого подхода было предсказано множество итерактомов, например, для Bacillus licheniformis[83].

Некоторые алгоритмы используют экспериментальные данные о структурных комплексах и атомную структуру поверхностей связывания во взаимодействующих белках, чтобы создать детализированные атомарные модели белок-белковых комплексов[84][85] и комплексов белков с другими молекулами[86].

Одна из нерешенных на данный момент проблем предсказания связей состоит в присутствии шума в данных, на которых обучается классификатор. Вышеописанные экспериментальные методы вносят свои ложноположительные и ложноотрицательные результаты, что может добавить систематическую ошибку в классификатор. Это можно поправить, например, при помощи детекции аномалий, как предлагают Сингх и Виг в своей работе «Improved prediction of missing protein interactome links via anomality detection»[87]. Однако проблема неточности экспериментальных методов все ещё сохраняется.

Интеллектуальный анализ текстовПравить

Интеллектуальный анализ текста (text mining) также пытаются использовать для того, чтобы получать информацию о молекулярных взаимодействиях непосредственно из научной литературы. Такие методы ранжируются от простых алгоритмов, статистически оценивающих вероятность совместного нахождения (в данном случае, взаимодействия) молекул, упомянутых в одинаковом текстовом контексте (например, в одном предложении), до более сложных методов обработки естественного языка и машинного обучения для поиска взаимодействий[88].

Предсказание функций белковПравить

Сети белковых взаимодействий используются для предсказания функции белков[46][89]. Предполагается, что неохарактеризованные белки имеют сходные функции с взаимодействующими с ними белками. Например, YbeB, считавшийся белком с неизвестной функцией, по интерактому взаимодействует с рибосомальными белками и, как было показано позже, участвует в процессе трансляции[90]. Хотя такие предсказания функции могут быть основаны и на одиночном взаимодействии с некоторым белком, обычно имеется информация о нескольких контактах с разными белками. Таким образом, вся сеть взаимодействий может быть использована для предсказания функций белков[46].

Анализ нарушений и заболеванийПравить

По топологии интерактома можно делать предположения о том, как сеть взаимодействий будет изменяться при нарушении (например, удалении) одного из узлов (белков) или ребер (белковых взаимодействий)[91]. Такие нарушения могут вызываться мутациями в соответствующих генах, а полученная сеть взаимодействий будет отражать некоторое заболевание[92]. Анализ такой сети может помочь в поиске мишеней лекарств или биомаркеров заболеваний[93].

Валидация интерактомовПравить

Прежде чем использовать собранный интерактом для анализа, следует проверить его на наличие ошибок. Если интерактом получен экспериментальным путем, то обязательно присутствует ошибка эксперимента, а если in silico, то ошибка алгоритма предсказания. Ошибка высокопроизводительных экспериментальных методов вроде дрожжевой двугибридной системы, по разным оценкам[94], составляет где-то между 25 % и 50 %.

Для контроля качества в основном применяются следующие методы[94]:

  1. Использование предыдущих публикаций интерактомных данных в качестве референса;
  2. Сопоставление связей, имеющих различную природу. Если белки взаимодействуют (бинарно, как обнаруживает дрожжевая двугибридная система), то они, возможно, находятся в одном месте в клетке, соответствующие гены коэкспрессируются, а при проведении нокаутных опытов наблюдаемые фенотипы должны быть похожи. Соответственно, наблюдение этих событий должно увеличивать оценку вероятности взаимодействия изучаемых генов;
  3. Предсказанные in silico связи могут быть проверены при помощи экспериментов.

Задача выравнивания графовПравить

В интерактомике (при валидации, при применении для поиска причин заболеваний и т. д.) встречается важная задача выравнивания графов (англ. graph alignment). Суть задачи в отображении одного графа на другой таким образом, чтобы графы были как можно более «похожи». Трудности начинаются уже на этапе определения степени «похожести» двух графов. Поскольку можно по-разному определить, что значит похожесть графов, то для выравнивания графов тоже может быть несколько разных определений, но они будут отличаться в принципе только разными определениями похожести и постановка задачи выравнивания графов выглядит примерно следующим образом:

Даны два графа   и  . Задан функционал качества выравнивания  . Требуется найти функцию выравнивания  , которая максимизирует функционал качества[95].

Существует алгоритм, применимый именно для задач интерактомики — NetAligner[96], однако этот веб-сервис больше не поддерживается разработчиками. NetAligner предоставлял исследователям следующие возможности для видов Homo sapiens, Mus muscusus, Drosophila melanogaster, Arabidopsis thaliana, Saccharomyces cerevisiae, Escherichia coli и Caenorhabditis elegans:

  • Выравнивание белкового комплекса на интерактом;
  • Выравнивание метаболического пути на интерактом;
  • Выравнивание интерактома на интерактом.

Базы интерактомных данныхПравить

Существует множество баз интерактомных данных, и существующие базы могут быть классифицированы по-разному.

Базы интерактомных данных можно разделить[97]:

  1. По способу получения данных:
    1. экспериментальные (литературно-курируемые (англ. literature-curated) и высокопроизводительные (англ. high-throughput));
    2. предсказание in silico;
    3. метаагрегация;
  2. По исследуемому виду (видам);
  3. По типу связи:
    1. прямая бинарная связь (есть или нет прямого физического взаимодействия);
    2. небинарные связи, возможные без прямого физического взаимодействия[98], получаемые ко-комплексными (англ. co-complex) методами вроде ко-иммунопреципитации[99], совмещенной с масс-спектрометрией;
    3. разные наборы сетей (для метаагрегаторов);
    4. бинарная связь, предсказываемая in silico.
Название базы Краткое описание базы Виды Тип сети Организация Статус
Human Reference Protein Interactome Project[100] Проект референского интерактома человека Homo sapiens Бинарная, получаемая при помощи дрожжевой двугибридной системы Center for Cancer Systems Biology[101] Активна, продолжаются эксперименты по получению новой версии человеческого протеинового интерактома (HI-III), что должно составить примерно 77 % от всего пространства поиска
Molecular Interaction Database (MINT)[102] Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах На момент 01.04.2017 611 видов[102] co-complex и бинарная Molecular Genetics Laboratory, University of Rome, «Tor Vergata»[103] Активна
Database of Interacting Proteins[104] Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах Escherichia coli

Rattus norvegicus

Homo sapiens

Saccharomyces cerevisiae

Mus musculus

Drosophila melanogaster

Helicobacter pylori[97]

Разные виды связей (co-complex, бинарная) University of California, Los Angeles Не доступна (дата доступа 01.04.2017)
Biological Interaction Network Databank (Database)[en][105] Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах Homo sapiens

Saccharomyces cerevisiae

Mus musculus

Helicobacter pylori

Разные виды связей Samuel Lunenfeld Research Institute at Mount Sinai Hospital, Toronto Не доступна из-за проблем с финансированием[106]
GeneMANIA[107] Сервис для предсказания функций генов in silico на основе агрегированных данных из других баз На момент 01.04.2017 9 видов[107] Разные виды связей University of Toronto[108] Активна
High-quality interactomes (HINT)[109] Курируемый агрегатор экспериментальных данных На момент 01.04.2017 12 видов Разные виды связей Yu Lab, Cornell University[110] Активна, обновляется каждый день
IntAct Molecular Interaction Database[111] Курируемый агрегатор экспериментальных данных (из 11 баз данных молекулярных взаимодейтсвий)[112] На момент 01.04.2017 7 основных видов[113] Разные виды связей Cambridge[114] Активна
Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID)[115] Курируемый агрегатор экспериментальных и предсказанных in silico данных Список видов указан на[116] Разные виды связей Princeton, Mount Sinai Hospital, University of Edinburgh, University of Montreal[117] Активна
Integrated Network Database (IntNetDB)[118] Предсказанная in silico сеть Homo sapiens Бинарная in silico hanlab.genetics.ac.cn Не доступна (дата доступа 01.04.2017)
The Drosophila Interactions Database (DroID)[119] Курируемый агрегатор данных об интерактоме дрозофилы, как и экспериментальных, так и предсказанных in silico Drosophila melanogaster Разные виды связей (в том числе предсказанные in silico) Wayne State University School of Medicine[120] Активна
The Arabidopsis Infrormation Resource (TAIR)[121] База всех биологических данных по резуховидке Таля, включая неинтерактомные (просеквенированный геном, генные карты и т. д.) Arabidopsis thaliana Разные виды связей (в том числе предсказанные in silico) Phoenix Bioinformatics Corporation[122] Активна
Human Protein-Protein Interaction Prediction (PIPs)[81] База данных человеческих протеиновых связей, предсказанных in silico Homo sapiens Предсказанные in silico при помощи наивного Байесовского классификатора University of Dundee[123] Активна
Predicted Rice Interactome Network (PRIN)[124] База данных предсказанных in silico белок-белковых взаимодействий риса Oryza sativa Предсказанные in silico на основе интерологов Zhejiang University[125] Активна

Открытые проблемы интерактомикиПравить

Kiemer и Cesareni[5] подняли следующую проблему: экспериментальные методы изучения интерактомов склонны к ошибкам, приводящим к тому, что 30 % всех найденных взаимодействий на самом деле являются артефактами (две группы исследователей, использующие одинаковый метод на одном организме находят только 30 % одинаковых взаимодействий). Также методы могут быть предвзятыми, т.е от используемого метода зависит какие именно взаимодействия будут найдены. Это связано с индивидуальными свойствами белков, например, большинство методов, которые хорошо работают с растворимыми белками, не подходят для исследования мембранных белков. Это также верно для двугибридной дрожжевой системы и афинной хроматографии/масс-спектрометрии.

Большинство интерактомов являются неполными, за исключением S. cerevisiae. Но такое замечание не совсем корректно, поскольку никакая научная область не является достаточно полной, пока не усовершенствованы методики. Интерактомика в 2015 году находится на той же стадии, на которой геномное секвенирование находилось в 1990-х.

Интерактомы могут различаться в разных тканях, типах клеток и стадиях развития, пока геномы остаются стабильными. В то время как гомологичные последовательности ДНК можно найти достаточно легко, гомологичные взаимодействия предсказать трудно, поскольку гомологи двух взаимодействующих белков не обязаны взаимодействовать.

ПримечанияПравить

  1. William Hennah, David Porteous. The DISC1 Pathway Modulates Expression of Neurodevelopmental, Synaptogenic and Sensory Perception Genes (англ.) // PLOS ONE. — 2009-03-20. — Vol. 4, iss. 3. — P. e4906. — ISSN 1932-6203. — DOI:10.1371/journal.pone.0004906.
  2. Терентьев А. А., Молдогазиева Н. Т., Шайтан К. В. Динамическая протеомика в моделировании живой клетки. Белок-белковые взаимодействия (рус.) // Успехи биологической химии. — 2009. — Т. 49. — С. 429—480.
  3. Catherine Sanchez, Corinne Lachaize, Florence Janody, Bernard Bellon, Laurence Röder. Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database (англ.) // Nucleic Acids Research. — 1999-01-01. — Vol. 27, iss. 1. — P. 89–94. — ISSN 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/27.1.89.
  4. 1 2 3 4 Иванов А. С., Згода В. Г., Арчаков А. И. Технологии белковой интерактомики (рус.) // Биоорганическая химия : журнал. — 2011. — Т. 37, № 1. — С. 8—21.
  5. 1 2 Lars Kiemer, Gianni Cesareni. Comparative interactomics: comparing apples and pears? // Trends in Biotechnology. — 2007-10. — Т. 25, вып. 10. — С. 448–454. — ISSN 0167-7799. — DOI:10.1016/j.tibtech.2007.08.002.
  6. Frank J. Bruggeman, Hans V. Westerhoff. The nature of systems biology // Trends in Microbiology. — 2007-01. — Т. 15, вып. 1. — С. 45–50. — ISSN 0966-842X. — DOI:10.1016/j.tim.2006.11.003.
  7. Marc Vidal, Michael E. Cusick, Albert-László Barabási. Interactome Networks and Human Disease // Cell. — 2011-03. — Т. 144, вып. 6. — С. 986–998. — ISSN 0092-8674. — DOI:10.1016/j.cell.2011.02.016.
  8. Ankush Sharma, Vasu K. Gautam, Susan Costantini, Antonella Paladino, Giovanni Colonna. Interactomic and Pharmacological Insights on Human Sirt-1 (англ.) // Frontiers in Pharmacology. — 2012. — Т. 3. — ISSN 1663-9812. — DOI:10.3389/fphar.2012.00040.
  9. Ankush Sharma, Susan Costantini, Giovanni Colonna. The protein–protein interaction network of the human Sirtuin family // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. — 2013-10. — Т. 1834, вып. 10. — С. 1998–2009. — ISSN 1570-9639. — DOI:10.1016/j.bbapap.2013.06.012.
  10. David F. Klosik, Anne Grimbs, Stefan Bornholdt, Marc-Thorsten Hütt. The interdependent network of gene regulation and metabolism is robust where it needs to be (En) // Nature Communications. — 2017-09-14. — Т. 8, вып. 1. — ISSN 2041-1723. — DOI:10.1038/s41467-017-00587-4.
  11. Michael P. H. Stumpf, Thomas Thorne, Eric de Silva, Ronald Stewart, Hyeong Jun An. Estimating the size of the human interactome // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2008-05-13. — Т. 105, вып. 19. — С. 6959–6964. — DOI:10.1073/pnas.0708078105.
  12. Thomas Rolland, Murat Taşan, Benoit Charloteaux, Samuel J. Pevzner, Quan Zhong. A Proteome-Scale Map of the Human Interactome Network // Cell. — 2014-11. — Т. 159, вып. 5. — С. 1212–1226. — ISSN 0092-8674. — DOI:10.1016/j.cell.2014.10.050.
  13. Andrew Chatr-aryamontri, Bobby-Joe Breitkreutz, Rose Oughtred, Lorrie Boucher, Sven Heinicke. The BioGRID interaction database: 2015 update (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2014-11-26. — Vol. 43, iss. D1. — P. D470–D478. — ISSN 0305-1048 1362-4962, 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/gku1204.
  14. 1 2 Peter Uetz, Andrei Grigoriev. The yeast interactome (англ.) // Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics. — Chichester: John Wiley & Sons, Ltd, 2005-04-15. — ISBN 0470849746, 9780470849743, 047001153X, 9780470011539. — DOI:10.1002/047001153x.g303204.
  15. Michael Costanzo, Anastasia Baryshnikova, Jeremy Bellay, Yungil Kim, Eric D. Spear. The Genetic Landscape of a Cell (англ.) // Science. — 2010-01-22. — Vol. 327, iss. 5964. — P. 425–431. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — DOI:10.1126/science.1180823.
  16. Laurent Terradot, Marie-Francoise Noirot-Gros. Bacterial protein interaction networks: puzzle stones from solved complex structures add to a clearer picture (англ.) // Integrative Biology. — 2011. — Vol. 3, iss. 6. — P. 645. — ISSN 1757-9708 1757-9694, 1757-9708. — DOI:10.1039/c0ib00023j.
  17. 1 2 Anna Brückner, Cécile Polge, Nicolas Lentze, Daniel Auerbach, Uwe Schlattner. Yeast Two-Hybrid, a Powerful Tool for Systems Biology (англ.) // International Journal of Molecular Sciences. — 2009-06-18. — Vol. 10, iss. 6. — P. 2763–2788. — DOI:10.3390/ijms10062763.
  18. 1 2 Shayantani Mukherjee, Sampali Bal and Partha Saha. Protein interaction maps using yeast two-hybrid assay (english) // Current Science : журнал. — 2001. — 10 сентябрь (т. 81, № 5). — С. 458—464.
  19. Choogon Lee. Coimmunoprecipitation assay // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). — 2007-01-01. — Т. 362. — С. 401–406. — ISSN 1064-3745. — DOI:10.1007/978-1-59745-257-1_31.
  20. Co-Immunoprecipitation (Co-IP). Profacgen.
  21. R. Benjamin Free, Lisa A. Hazelwood, David R. Sibley. Identifying Novel Protein-Protein Interactions Using Co-Immunoprecipitation and Mass Spectroscopy (англ.) // Current Protocols in Neuroscience. — Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2009-01. — P. 5.28.1–5.28.14. — ISBN 0471142301, 9780471142300. — DOI:10.1002/0471142301.ns0528s46.
  22. Leandra M. Brettner, Joanna Masel. Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast // BMC Systems Biology. — 2012-09-27. — Т. 6. — С. 128. — ISSN 1752-0509. — DOI:10.1186/1752-0509-6-128.
  23. Konark Mukherjee, Justin B. Slawson, Bethany L. Christmann, Leslie C. Griffith. Neuron-specific protein interactions of Drosophila CASK-β are revealed by mass spectrometry // Frontiers in Molecular Neuroscience. — 2014. — Т. 7. — С. 58. — ISSN 1662-5099. — DOI:10.3389/fnmol.2014.00058.
  24. Vincent Navratil, Benoît de Chassey, Laurène Meyniel, Stéphane Delmotte, Christian Gautier. VirHostNet: a knowledge base for the management and the analysis of proteome-wide virus–host interaction networks (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2009-01-01. — Vol. 37, iss. suppl_1. — P. D661–D668. — ISSN 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/gkn794.
  25. Seesandra V. Rajagopala, Sherwood Casjens, Peter Uetz. The protein interaction map of bacteriophage lambda // BMC Microbiology. — 2011-09-26. — Т. 11. — С. 213. — ISSN 1471-2180. — DOI:10.1186/1471-2180-11-213.
  26. Paul L. Bartel, Jennifer A. Roecklein, Dhruba SenGupta, Stanley Fields. A protein linkage map of Escherichia coli bacteriophage T7 (En) // Nature Genetics. — 1996-01. — Т. 12, вып. 1. — С. 72–77. — ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718. — DOI:10.1038/ng0196-72.
  27. Mourad Sabri, Roman Häuser, Marc Ouellette, Jing Liu, Mohammed Dehbi. Genome Annotation and Intraviral Interactome for the Streptococcus pneumoniae Virulent Phage Dp-1 (англ.) // Journal of Bacteriology. — 2011-01-15. — Vol. 193, iss. 2. — P. 551–562. — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530. — DOI:10.1128/JB.01117-10.
  28. Roman Häuser, Mourad Sabri, Sylvain Moineau, Peter Uetz. The Proteome and Interactome of Streptococcus pneumoniae Phage Cp-1 (англ.) // Journal of Bacteriology. — 2011-06-15. — Vol. 193, iss. 12. — P. 3135–3138. — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530. — DOI:10.1128/JB.01481-10.
  29. Thorsten Stellberger, Roman Häuser, Armin Baiker, Venkata R. Pothineni, Jürgen Haas. Improving the yeast two-hybrid system with permutated fusions proteins: the Varicella Zoster Virus interactome // Proteome Science. — 2010-02-15. — Т. 8. — С. 8. — ISSN 1477-5956. — DOI:10.1186/1477-5956-8-8.
  30. Kapila Kumar, Jyoti Rana, R. Sreejith, Reema Gabrani, Sanjeev K. Sharma. Intraviral protein interactions of Chandipura virus (англ.) // Archives of Virology. — 2012-10-01. — Vol. 157, iss. 10. — P. 1949–1957. — ISSN 1432-8798 0304-8608, 1432-8798. — DOI:10.1007/s00705-012-1389-5.
  31. 1 2 3 4 Even Fossum, Caroline C. Friedel, Seesandra V. Rajagopala, Björn Titz, Armin Baiker. Evolutionarily Conserved Herpesviral Protein Interaction Networks (англ.) // PLOS Pathogens. — 2009-09-04. — Vol. 5, iss. 9. — P. e1000570. — ISSN 1553-7374. — DOI:10.1371/journal.ppat.1000570.
  32. Nicole Hagen, Karen Bayer, Kathrin Rösch, Michael Schindler. The intraviral protein interaction network of hepatitis C virus // Molecular & cellular proteomics: MCP. — 2014-7. — Т. 13, вып. 7. — С. 1676–1689. — ISSN 1535-9484. — DOI:10.1074/mcp.M113.036301.
  33. Andreas Osterman, Thorsten Stellberger, Anna Gebhardt, Marisa Kurz, Caroline C. Friedel. The Hepatitis E virus intraviral interactome (En) // Scientific Reports. — 2015-10-14. — Т. 5, вып. 1. — ISSN 2045-2322. — DOI:10.1038/srep13872.
  34. Yu-Chi Chen, Seesandra Venkatappa Rajagopala, Thorsten Stellberger, Peter Uetz. Exhaustive benchmarking of the yeast two-hybrid system (En) // Nature Methods. — 2010/09. — Т. 7, вып. 9. — С. 667–668. — ISSN 1548-7105. — DOI:10.1038/nmeth0910-667.
  35. J. C. Rain, L. Selig, H. De Reuse, V. Battaglia, C. Reverdy. The protein-protein interaction map of Helicobacter pylori // Nature. — 2001-01-11. — Т. 409, вып. 6817. — С. 211–215. — ISSN 0028-0836. — DOI:10.1038/35051615.
  36. Roman Häuser, Arnaud Ceol, Seesandra V. Rajagopala, Roberto Mosca, Gabriella Siszler. A second-generation protein-protein interaction network of Helicobacter pylori // Molecular & cellular proteomics: MCP. — 2014-5. — Т. 13, вып. 5. — С. 1318–1329. — ISSN 1535-9484. — DOI:10.1074/mcp.O113.033571.
  37. Jodi R. Parrish, Jingkai Yu, Guozhen Liu, Julie A. Hines, Jason E. Chan. A proteome-wide protein interaction map for Campylobacter jejuni // Genome Biology. — 2007-07-05. — Т. 8. — С. R130. — ISSN 1474-760X. — DOI:10.1186/gb-2007-8-7-r130.
  38. 1 2 Björn Titz, Seesandra V. Rajagopala, Johannes Goll, Roman Häuser, Matthew T. McKevitt. The Binary Protein Interactome of Treponema pallidum – The Syphilis Spirochete (англ.) // PLOS ONE. — 2008-05-28. — Vol. 3, iss. 5. — P. e2292. — ISSN 1932-6203. — DOI:10.1371/journal.pone.0002292.
  39. Pingzhao Hu, Sarath Chandra Janga, Mohan Babu, J. Javier Díaz-Mejía, Gareth Butland. Global Functional Atlas of Escherichia coli Encompassing Previously Uncharacterized Proteins (англ.) // PLOS Biology. — 2009-04-28. — Vol. 7, iss. 4. — P. e1000096. — ISSN 1545-7885. — DOI:10.1371/journal.pbio.1000096.
  40. Seesandra V Rajagopala, Patricia Sikorski, Ashwani Kumar, Roberto Mosca, James Vlasblom. The binary protein-protein interaction landscape of Escherichia coli // Nature Biotechnology. — 2014-02-23. — Т. 32, вып. 3. — С. 285–290. — ISSN 1546-1696 1087-0156, 1546-1696. — DOI:10.1038/nbt.2831.
  41. Yoshikazu Shimoda, Sayaka Shinpo, Mitsuyo Kohara, Yasukazu Nakamura, Satoshi Tabata. A Large Scale Analysis of Protein–Protein Interactions in the Nitrogen-fixing Bacterium Mesorhizobium loti (англ.) // DNA Research. — 2008-02-01. — Vol. 15, iss. 1. — P. 13–23. — ISSN 1340-2838. — DOI:10.1093/dnares/dsm028.
  42. Yi Wang, Tao Cui, Cong Zhang, Min Yang, Yuanxia Huang. Global protein-protein interaction network in the human pathogen Mycobacterium tuberculosis H37Rv // Journal of Proteome Research. — 2010-12-03. — Т. 9, вып. 12. — С. 6665–6677. — ISSN 1535-3907. — DOI:10.1021/pr100808n.
  43. Sebastian Kühner, Vera van Noort, Matthew J. Betts, Alejandra Leo-Macias, Claire Batisse. Proteome organization in a genome-reduced bacterium // Science (New York, N.Y.). — 2009-11-27. — Т. 326, вып. 5957. — С. 1235–1240. — ISSN 1095-9203. — DOI:10.1126/science.1176343.
  44. Shusei Sato, Yoshikazu Shimoda, Akiko Muraki, Mitsuyo Kohara, Yasukazu Nakamura. A Large-scale Protein–protein Interaction Analysis in Synechocystis sp. PCC6803 (англ.) // DNA Research. — 2007-01-01. — Vol. 14, iss. 5. — P. 207–216. — ISSN 1340-2838. — DOI:10.1093/dnares/dsm021.
  45. Artem Cherkasov, Michael Hsing, Roya Zoraghi, Leonard J. Foster, Raymond H. See. Mapping the Protein Interaction Network in Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus (EN) // Journal of Proteome Research. — 2011-03-04. — Т. 10, вып. 3. — С. 1139–1150. — ISSN 1535-3907 1535-3893, 1535-3907. — DOI:10.1021/pr100918u.
  46. 1 2 3 B. Schwikowski, P. Uetz, S. Fields. A network of protein-protein interactions in yeast // Nature Biotechnology. — 2000-12. — Т. 18, вып. 12. — С. 1257–1261. — ISSN 1087-0156. — DOI:10.1038/82360.
  47. Peter Uetz, Loic Giot, Gerard Cagney, Traci A. Mansfield, Richard S. Judson. A comprehensive analysis of protein–protein interactions inSaccharomyces cerevisiae (En) // Nature. — 2000-02. — Т. 403, вып. 6770. — С. 623–627. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — DOI:10.1038/35001009.
  48. Nevan J. Krogan, Gerard Cagney, Haiyuan Yu, Gouqing Zhong, Xinghua Guo. Global landscape of protein complexes in the yeast Saccharomyces cerevisiae (En) // Nature. — 2006-03. — Т. 440, вып. 7084. — С. 637–643. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — DOI:10.1038/nature04670.
  49. Vera Pancaldi, Ömer S. Saraç, Charalampos Rallis, Janel R. McLean, Martin Převorovský. Predicting the Fission Yeast Protein Interaction Network (англ.) // G3: Genes, Genomes, Genetics. — 2012-04-01. — Vol. 2, iss. 4. — P. 453–467. — ISSN 2160-1836. — DOI:10.1534/g3.111.001560.
  50. Vo T. V., Das J., Meyer M. J., Cordero N. A., Akturk N., Wei X., Fair B. J., Degatano A. G., Fragoza R., Liu L. G., Matsuyama A., Trickey M., Horibata S., Grimson A., Yamano H., Yoshida M., Roth F. P., Pleiss J. A., Xia Y., Yu H. A Proteome-wide Fission Yeast Interactome Reveals Network Evolution Principles from Yeasts to Human. (англ.) // Cell. — 2016. — Vol. 164, no. 1-2. — P. 310—323. — DOI:10.1016/j.cell.2015.11.037. — PMID 26771498. [исправить]
  51. B. de Chassey, V. Navratil, L. Tafforeau, M. S. Hiet, A. Aublin-Gex. Hepatitis C virus infection protein network // Molecular Systems Biology. — 2008. — Т. 4. — С. 230. — ISSN 1744-4292. — DOI:10.1038/msb.2008.66.
  52. V. Navratil, B. de Chassey, L. Meyniel, F. Pradezynski, P. André. System-level comparison of protein-protein interactions between viruses and the human type I interferon system network // Journal of Proteome Research. — 2010-07-02. — Т. 9, вып. 7. — С. 3527–3536. — ISSN 1535-3907. — DOI:10.1021/pr100326j.
  53. Mohamed Ali Ghadie, Luke Lambourne, Marc Vidal, Yu Xia. Domain-based prediction of the human isoform interactome provides insights into the functional impact of alternative splicing (англ.) // PLOS Computational Biology. — 2017-08-28. — Vol. 13, iss. 8. — P. e1005717. — ISSN 1553-7358. — DOI:10.1371/journal.pcbi.1005717.
  54. Kevin R. Brown, Igor Jurisica. Online predicted human interaction database // Bioinformatics (Oxford, England). — 2005-05-01. — Т. 21, вып. 9. — С. 2076–2082. — ISSN 1367-4803. — DOI:10.1093/bioinformatics/bti273.
  55. Haibin Gu, Pengcheng Zhu, Yinming Jiao, Yijun Meng, Ming Chen. PRIN: a predicted rice interactome network // BMC bioinformatics. — 2011-05-16. — Т. 12. — С. 161. — ISSN 1471-2105. — DOI:10.1186/1471-2105-12-161.
  56. Jing Guo, Huan Li, Ji-Wei Chang, Yang Lei, Sen Li. Prediction and characterization of protein-protein interaction network in Xanthomonas oryzae pv. oryzae PXO99 A // Research in Microbiology. — December 2013. — Т. 164, вып. 10. — С. 1035–1044. — ISSN 1769-7123. — DOI:10.1016/j.resmic.2013.09.001.
  57. Jane Geisler-Lee, Nicholas O'Toole, Ron Ammar, Nicholas J. Provart, A. Harvey Millar. A predicted interactome for Arabidopsis // Plant Physiology. — October 2007. — Т. 145, вып. 2. — С. 317–329. — ISSN 0032-0889. — DOI:10.1104/pp.107.103465.
  58. Junyang Yue, Wei Xu, Rongjun Ban, Shengxiong Huang, Min Miao. PTIR: Predicted Tomato Interactome Resource // Scientific Reports. — 04 28, 2016. — Т. 6. — С. 25047. — ISSN 2045-2322. — DOI:10.1038/srep25047.
  59. Jianhua Yang, Kim Osman, Mudassar Iqbal, Dov J. Stekel, Zewei Luo. Inferring the Brassica rapa Interactome Using Protein-Protein Interaction Data from Arabidopsis thaliana // Frontiers in Plant Science. — 2012. — Т. 3. — С. 297. — ISSN 1664-462X. — DOI:10.3389/fpls.2012.00297.
  60. Guanghui Zhu, Aibo Wu, Xin-Jian Xu, Pei-Pei Xiao, Le Lu. PPIM: A Protein-Protein Interaction Database for Maize // Plant Physiology. — February 2016. — Т. 170, вып. 2. — С. 618–626. — ISSN 1532-2548. — DOI:10.1104/pp.15.01821.
  61. Eli Rodgers-Melnick, Mark Culp, Stephen P. DiFazio. Predicting whole genome protein interaction networks from primary sequence data in model and non-model organisms using ENTS // BMC genomics. — 2013-09-10. — Т. 14. — С. 608. — ISSN 1471-2164. — DOI:10.1186/1471-2164-14-608.
  62. Tero Aittokallio, Benno Schwikowski. Graph-based methods for analysing networks in cell biology (англ.) // Briefings in Bioinformatics. — 2006-09-01. — Vol. 7, iss. 3. — P. 243–255. — ISSN 1467-5463. — DOI:10.1093/bib/bbl022.
  63. Глоссарий теории графов (рус.) // Википедия. — 2017-02-10.
  64. 1 2 Jackson M. O. Social and Economic Networks. — Princeton university press, 2010. — 520 с. — ISBN 9780691148205.
  65. Thomas Rolland, Murat Taşan, Benoit Charloteaux, Samuel J. Pevzner, Quan Zhong. A proteome-scale map of the human interactome network // Cell. — 2014-11-20. — Т. 159, вып. 5. — С. 1212–1226. — ISSN 1097-4172. — DOI:10.1016/j.cell.2014.10.050.
  66. M. L. Goldstein, S. A. Morris, G. G. Yen. Problems with fitting to the power-law distribution (англ.) // The European Physical Journal B - Condensed Matter and Complex Systems. — 2004-09-01. — Vol. 41, iss. 2. — P. 255–258. — ISSN 1434-6036 1434-6028, 1434-6036. — DOI:10.1140/epjb/e2004-00316-5.
  67. A. Clauset, C. Shalizi, M. Newman. Power-Law Distributions in Empirical Data // SIAM Review. — 2009-11-04. — Т. 51, вып. 4. — С. 661–703. — ISSN 0036-1445. — DOI:10.1137/070710111.
  68. Welcome to igraph's new home (англ.). igraph – The network analysis package. igraph.org. Проверено 31 марта 2017.
  69. Barabási, Albert-László. Linked : the new science of networks. — Cambridge, Mass.: Perseus Pub, 2002. — 280 pages с. — ISBN 0738206679, 9780738206677.
  70. J. Janssen, P. PraŁat. Rank-Based Attachment Leads to Power Law Graphs // SIAM Journal on Discrete Mathematics. — 2010-01-01. — Т. 24, вып. 2. — С. 420–440. — ISSN 0895-4801. — DOI:10.1137/080716967.
  71. Reiko Tanaka, Tau-Mu Yi, John Doyle. Some protein interaction data do not exhibit power law statistics (англ.) // FEBS Letters. — 2005-09-26. — Vol. 579, iss. 23. — P. 5140–5144. — ISSN 1873-3468. — DOI:10.1016/j.febslet.2005.08.024.
  72. Gipsi Lima-Mendez, Jacques van Helden. The powerful law of the power law and other myths in network biology (англ.) // Molecular BioSystems. — 2009-01-01. — Vol. 5, iss. 12. — DOI:10.1039/B908681A.
  73. 1 2 Haiyuan Yu, Pascal Braun, Muhammed A. Yıldırım, Irma Lemmens, Kavitha Venkatesan. High-Quality Binary Protein Interaction Map of the Yeast Interactome Network (англ.) // Science. — 2008-10-03. — Vol. 322, iss. 5898. — P. 104–110. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — DOI:10.1126/science.1158684.
  74. Philip M. Kim, Long J. Lu, Yu Xia, Mark B. Gerstein. Relating Three-Dimensional Structures to Protein Networks Provides Evolutionary Insights (англ.) // Science. — 2006-12-22. — Vol. 314, iss. 5807. — P. 1938–1941. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — DOI:10.1126/science.1136174.
  75. Predictive medicine - Latest research and news | Nature (англ.). www.nature.com. Проверено 1 апреля 2017.
  76. Susan Dina Ghiassian, Jörg Menche, Albert-László Barabási. A DIseAse MOdule Detection (DIAMOnD) Algorithm Derived from a Systematic Analysis of Connectivity Patterns of Disease Proteins in the Human Interactome // PLOS Computational Biology. — 2015-04-08. — Т. 11, вып. 4. — С. e1004120. — ISSN 1553-7358. — DOI:10.1371/journal.pcbi.1004120.
  77. Классификация (рус.). MachineLearning.ru. www.machinelearning.ru. Проверено 1 апреля 2017.
  78. 1 2 Madhavi K. Ganapathiraju, Mohamed Thahir, Adam Handen, Saumendra N. Sarkar, Robert A. Sweet. Schizophrenia interactome with 504 novel protein-protein interactions // NPJ schizophrenia. — 2016. — Т. 2. — С. 16012. — ISSN 2334-265X. — DOI:10.1038/npjschz.2016.12.
  79. 1 2 Yanjun Qi, Harpreet K. Dhiman, Neil Bhola, Ivan Budyak, Siddhartha Kar. Systematic prediction of human membrane receptor interactions // Proteomics. — December 2009. — Т. 9, вып. 23. — С. 5243–5255. — ISSN 1615-9861. — DOI:10.1002/pmic.200900259.
  80. Yanjun Qi, Ziv Bar-Joseph, Judith Klein-Seetharaman. Evaluation of different biological data and computational classification methods for use in protein interaction prediction // Proteins. — 2006-05-15. — Т. 63, вып. 3. — С. 490–500. — ISSN 1097-0134. — DOI:10.1002/prot.20865.
  81. 1 2 University of Dundee. PIPs: Human Protein-Protein Interaction Prediction. www.compbio.dundee.ac.uk. Проверено 1 апреля 2017.
  82. Sven Mika, Burkhard Rost. Protein-protein interactions more conserved within species than across species // PLoS computational biology. — 2006-07-21. — Т. 2, вып. 7. — С. e79. — ISSN 1553-7358. — DOI:10.1371/journal.pcbi.0020079.
  83. Yi-Chao Han, Jia-Ming Song, Long Wang, Cheng-Cheng Shu, Jing Guo. Prediction and characterization of protein-protein interaction network in Bacillus licheniformis WX-02 (En) // Scientific Reports. — 2016-01-19. — Т. 6, вып. 1. — ISSN 2045-2322. — DOI:10.1038/srep19486.
  84. Weerayuth Kittichotirat, Michal Guerquin, Roger E. Bumgarner, Ram Samudrala. Protinfo PPC: a web server for atomic level prediction of protein complexes // Nucleic Acids Research. — July 2009. — Т. 37, вып. Web Server issue. — С. W519–525. — ISSN 1362-4962. — DOI:10.1093/nar/gkp306.
  85. Manoj Tyagi, Kosuke Hashimoto, Benjamin A. Shoemaker, Stefan Wuchty, Anna R. Panchenko. Large-scale mapping of human protein interactome using structural complexes // EMBO reports. — 2012-03-01. — Т. 13, вып. 3. — С. 266–271. — ISSN 1469-3178. — DOI:10.1038/embor.2011.261.
  86. Thomas A. Hopf, Charlotta P. I. Schärfe, João P. G. L. M. Rodrigues, Anna G. Green, Oliver Kohlbacher. Sequence co-evolution gives 3D contacts and structures of protein complexes // eLife. — 2014-09-25. — Т. 3. — ISSN 2050-084X. — DOI:10.7554/eLife.03430.
  87. Kushal Veer Singh, Lovekesh Vig. Improved prediction of missing protein interactome links via anomaly detection (En) // Applied Network Science. — 2017-01-28. — Т. 2, вып. 1. — С. 2. — ISSN 2364-8228. — DOI:10.1007/s41109-017-0022-7.
  88. Robert Hoffmann, Martin Krallinger, Eduardo Andres, Javier Tamames, Christian Blaschke. Text mining for metabolic pathways, signaling cascades, and protein networks // Science's STKE: signal transduction knowledge environment. — 2005-05-10. — Т. 2005, вып. 283. — С. pe21. — ISSN 1525-8882. — DOI:10.1126/stke.2832005pe21.
  89. Jason McDermott, Roger Bumgarner, Ram Samudrala. Functional annotation from predicted protein interaction networks (англ.) // Bioinformatics. — 2005-08-01. — Vol. 21, iss. 15. — P. 3217–3226. — ISSN 1367-4803. — DOI:10.1093/bioinformatics/bti514.
  90. Seesandra V. Rajagopala, Patricia Sikorski, J. Harry Caufield, Andrey Tovchigrechko, Peter Uetz. Studying protein complexes by the yeast two-hybrid system // Methods (San Diego, Calif.). — December 2012. — Т. 58, вып. 4. — С. 392–399. — ISSN 1095-9130. — DOI:10.1016/j.ymeth.2012.07.015.
  91. Albert-László Barabási, Zoltán N. Oltvai. Network biology: understanding the cell's functional organization // Nature Reviews. Genetics. — February 2004. — Т. 5, вып. 2. — С. 101–113. — ISSN 1471-0056. — DOI:10.1038/nrg1272.
  92. Kwang-Il Goh, In-Geol Choi. Exploring the human diseasome: the human disease network // Briefings in Functional Genomics. — November 2012. — Т. 11, вып. 6. — С. 533–542. — ISSN 2041-2657. — DOI:10.1093/bfgp/els032.
  93. Albert-László Barabási, Natali Gulbahce, Joseph Loscalzo. Network medicine: a network-based approach to human disease // Nature Reviews. Genetics. — January 2011. — Т. 12, вып. 1. — С. 56–68. — ISSN 1471-0064. — DOI:10.1038/nrg2918.
  94. 1 2 Jeffrey Perkel. Validating the Interactome | The Scientist Magazine®. The Scientist (21 июня 2004). Проверено 1 апреля 2017.
  95. Christoph Doepmann. Survey on the Graph Alignment Problem and a Benchmark of Suitable Algorithms. Expose for Bachelor's Thesis. / Ulf Leser, Andre Koschmieder. — Humboldt-Universitaet zu Berlin, Institut fuer Informatik, 2013.
  96. Roland A. Pache, Arnaud Céol, Patrick Aloy. NetAligner—a network alignment server to compare complexes, pathways and whole interactomes (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2012-07-01. — Vol. 40, iss. W1. — P. W157–W161. — ISSN 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/gks446.
  97. 1 2 Cannataro, Mario, 1964-. Data management of protein interaction networks. — Hoboken, N.J.: Wiley, 2011. — 1 online resource (xxxiv, 182 pages) с. — ISBN 9781118103746, 1118103742, 1118103718, 9781118103715.
  98. Laura Bonetta. Protein-protein interactions: Interactome under construction (англ.) // Nature. — 2010-12-09. — Vol. 468, iss. 7325. — P. 851–854. — ISSN 0028-0836. — DOI:10.1038/468851a.
  99. Co-Immunoprecipitation (Co-IP) (англ.). www.thermofisher.com. Проверено 1 апреля 2017.
  100. HuRI | Home (англ.). Human Reference Protein Interactome Project. interactome.baderlab.org. Проверено 31 марта 2017.
  101. CCSB (англ.). Center for Cancer Systems Biology (CCSB). ccsb.dfci.harvard.edu. Проверено 31 марта 2017.
  102. 1 2 MINT. MINT - The Molecular INTeraction Database. mint.bio.uniroma2.it. Проверено 1 апреля 2017.
  103. molecular genetics group (англ.). www.moleculargenetics.it. Проверено 1 апреля 2017.
  104. Database of Interacting Proteins. The DIP database.
  105. G. D. Bader, I. Donaldson, C. Wolting, B. F. Ouellette, T. Pawson. BIND--The Biomolecular Interaction Network Database // Nucleic Acids Research. — 2001-01-01. — Т. 29, вып. 1. — С. 242–245. — ISSN 1362-4962.
  106. Databases in peril (англ.) // Nature Cell Biology. — 2005-07-01. — Vol. 7, iss. 7. — P. 639–639. — ISSN 1465-7392. — DOI:10.1038/ncb0705-639b.
  107. 1 2 GeneMANIA. genemania.org. Проверено 1 апреля 2017.
  108. University of Toronto (англ.). www.utoronto.ca. Проверено 1 апреля 2017.
  109. High-quality INTeractomes. hint.yulab.org. Проверено 1 апреля 2017.
  110. Yu Lab - Cornell University. yulab.icmb.cornell.edu. Проверено 1 апреля 2017.
  111. IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/ (англ.). www.ebi.ac.uk. Проверено 1 апреля 2017.
  112. Sandra Orchard, Mais Ammari, Bruno Aranda, Lionel Breuza, Leonardo Briganti. The MIntAct project--IntAct as a common curation platform for 11 molecular interaction databases // Nucleic Acids Research. — 2014-1. — Т. 42, вып. Database issue. — С. D358–363. — ISSN 1362-4962. — DOI:10.1093/nar/gkt1115.
  113. IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/statistics?conversationContext=8#it (англ.). www.ebi.ac.uk. Проверено 1 апреля 2017.
  114. IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/overview;jsessionid=F9BA9ECD507219503D95BBB7E3B21128 (англ.). www.ebi.ac.uk. Проверено 1 апреля 2017.
  115. Mike Tyers Lab. BioGRID | Database of Protein, Chemical, and Genetic Interactions (англ.). thebiogrid.org. Проверено 1 апреля 2017.
  116. BioGRID Database Statistics | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Проверено 1 апреля 2017.
  117. About the BioGRID | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Проверено 1 апреля 2017.
  118. Kai Xia, Dong Dong, Jing-Dong J. Han. IntNetDB v1.0: an integrated protein-protein interaction network database generated by a probabilistic model // BMC Bioinformatics. — 2006-01-01. — Т. 7. — С. 508. — ISSN 1471-2105. — DOI:10.1186/1471-2105-7-508.
  119. Welcome to DroID: The Comprehensive Drosophila Interactions Database. www.droidb.org. Проверено 1 апреля 2017.
  120. Drosophila Interactions database. www.droidb.org. Проверено 1 апреля 2017.
  121. TAIR - Home Page (англ.). The Arabidopsis Information Resource. www.arabidopsis.org. Проверено 1 апреля 2017.
  122. Phoenix Home (англ.). Phoenix Bioinformatics. www.phoenixbioinformatics.org. Проверено 1 апреля 2017.
  123. University of Dundee. University of Dundee (англ.). University of Dundee. Проверено 1 апреля 2017.
  124. Welcome to PRIN - Predicted Rice Interactome Network. Oryza sativa protein-protein interactions network. bis.zju.edu.cn. Проверено 1 апреля 2017.
  125. Contact Us. Oryza sativa protein-protein interactions network. bis.zju.edu.cn. Проверено 1 апреля 2017.