Википедия

Ломкие сайты хромосом

Ломкие сайты хромосом, или фрагильные сайты (от англ. fragile — ломкий, хрупкий) — участки хромосом человека, склонные к образованию разрывов, которые выявляются при цитогенетическом анализе препаратов метафазных хромосом. Различают редкие, или наследуемые, и обычные, или конститутивные, ломкие сайты. Ломкие сайты имеются во всех хромосомах человека, в целом их насчитывается около сотни[1]. Молекулярная природа этого явления ещё не известна.

Схематическое изображение ломкого сайта FRAXA, связанного с синдромом Мартина — Белл

Номенклатура править

Ломкие сайты обозначают в соответствии с тем, в каком хромосомном сегменте они находятся, например, ломкий сайт, ассоциированный с синдромом Мартина — Белл, имеет обозначение fra(X)(q27.3). Кроме того, существуют названия для ломких сайтов, утверждаемые комитетом по номенклатуре HUGO. Например, вышеупомянутый ломкий сайт fra(X)(q27.3) имеет название FRAXA, что означает «ломкий сайт на хромосоме X в локусе А», причём буква «А» означает, что это был первый описанный ломкий сайт для хромосомы Х[2].

Наследуемые сайты ломкости править

Явление повышенной ломкости хромосом в определённых сайтах было обнаружено в 70-х годах XX века. При цитогенетическом анализе метафазных хромосом у некоторых индивидов было обнаружено, что в большинстве проанализированных клеток один и тот же участок хромосом имел разрыв или пробел в окрашивании. Частота встречаемости отдельных ломких сайтов в популяции не превышает обычно 5 %[2]. Для наследуемых ломких сайтов характерно менделевское наследование[1]. Выявлению большей части наследуемых ломких сайтов способствует культивирование клеток in vitro в среде, обеднённой фолиевой кислотой.

Большинство наследуемых фрагильных сайтов не связано с какой-либо клинически значимой патологией, кроме наследуемого сайта ломкости FRAXA, который наблюдается у больных синдромом хрупкой Х-хромосомы (Синдром Мартина — Белл). До развития молекулярно-генетических методов диагноз у пациентов с синдромом Мартина — Белл верифицировали по наличию ломкого сайта в локусе Xq27.3[3]. Наследуемый фрагильный сайт FRAXA находится в 5'-нетранслирумой области гена FMR1 и содержит повтор из триплетов ЦГГ. Аномальная длина этого повтора у больных вызывает гиперметилирование промотора гена FMR1 и, как следствие, нарушение экспрессии гена[4].

Конститутивные фрагильные сайты править

Конститутивные фрагильные сайты — это разрывы и пробелы в окрашивании хромосом, которые появляются в определённых хромосомных сайтах в клетках у всех людей при умеренном репликативном стрессе, например, при применении в небольших концентрациях ингибиторов репликации ДНК[5]. Это гораздо более обширный класс фрагильных сайтов по сравнению с наследуемыми сайтами.

Конститутивные фрагильные сайты вызывают особенный интерес, потому что они являются «горячими точками» для хромосомных перестроек при различных раковых заболеваниях. Наиболее ярким примером является ломкий сайт FRA3B, располагающийся в хромосомном сегменте 3p14.2. Этот ломкий сайт находится в гене-супрессоре опухолевого роста FHIT[en], который часто утрачивается в опухолях различных локализаций, включая раки кишечника, головы-шеи, лёгких и раке молочной железы[2].

Природа явления ломкости хромосом до конца не изучена. Известно, что конститутивные фрагильные сайты обычно ассоциированы с позднореплицирующимся хроматином[6]. Они нередко находятся в пределах очень длинных генов (около 1 млн пар оснований и более), таких как FHIT и WWOX[en][7]. Многие обычные сайты ломкости являются тканеспецифичными. Недавние исследования связывают ломкость хромосом с дефицитом сайтов инициации репликации в этих районах. Предполагают, что недостаточность сайтов инициации в конце S-фазы клеточного цикла может приводить к локальной незавершенности процесса репликации при репликативном стрессе и формировании в некоторых случаях двунитевого разрыва ДНК[8].

Примечания править

  1. ↑ 1 2 Durkin S. G., Glover T. W. Chromosome fragile sites. // Annu Rev Genet. — 2007. — Т. 41. — С. 169-192. — doi:10.1146/annurev.genet.41.042007.165900.
  2. ↑ 1 2 3 Генетика человека по Фогелю и Мотулски / М. Р. Спейчер, С. Е. Антонаракис, А. Г. Мотулски. — 4-е издание. — СПб.: Н-Л. — С. 138-139. — 1056 с. — ISBN 978-5-94869-167-1.
  3. ↑ Oostra B. A. et al. Guidelines for the diagnosis of fragile X syndrome. National Fragile X Foundation (англ.) // Journal of medical genetics. — Vol. 30, no. 5. — P. 410-413. Архивировано 8 августа 2014 года.
  4. ↑ Naumann A. et al. A Distinct DNA-Methylation Boundary in the 5′-Upstream Sequence of the FMR1 Promoter Binds Nuclear Proteins and Is Lost in Fragile X Syndrome (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 85, no. 5. — P. 606-616. Архивировано 28 мая 2016 года.
  5. ↑ Debatisse M. et al. Common fragile sites: mechanisms of instability revisited (англ.) // Trends in genetics : TIG. — 2012. — Vol. 28, no. 1. — P. 22-32. Архивировано 21 августа 2013 года.
  6. ↑ Wang L. et al. Allele-specific late replication and fragility of the most active common fragile site, FRA3B (англ.) // Human molecular genetics. — 1999. — Vol. 8, no. 3. — P. 431-437.
  7. ↑ Smith D. I. et al. Common fragile sites, extremely large genes, neural development and cancer //Cancer letters. – 2006. – V. 232. – №. 1. – P. 48-57.
  8. ↑ Letessier A. et al. Cell-type-specific replication initiation programs set fragility of the FRA3B fragile site //Nature. – 2011. – V. 470. – №. 7332. – P. 120-123.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Ломкие_сайты_хромосом&oldid=130389616