Википедия

Онкоген

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 26 августа 2022 года; проверки требуют 8 правок.

Онкоге́н — ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что гены-супрессоры опухолей (ГСО) предохраняют клетки от ракового перерождения, и, таким образом, рак возникает либо в случае нарушения работы генов-супрессоров опухолей, либо при появлении онкогенов (в результате мутации или повышения активности протоонкогенов, см. ниже)[1].

Многие клетки при появлении в них мутаций подвергаются апоптозу, но в присутствии активного онкогена могут ошибочно выживать и пролиферировать. Для злокачественного перерождения клетки под действием многих онкогенов требуется дополнительные условия, например, мутация в другом гене или факторы внешней среды (например, вирусные инфекции).

С 1970-х открыты десятки онкогенов у человека. Многие противораковые лекарства направлены на подавление активности онкогенов либо их продуктов.

Протоонкогены

править

Протоонкоген — обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, обычно через свои белковые продукты. После активации (происходящей из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль.[2][3]

Примерами продуктов протоонкогенов являются белки, вовлеченных в сигнальные пути — белок RAS, а также белки WNT, Myc, ERK и TRK.

Активация

править

Протоонкоген может стать онкогеном путём относительно незначительной модификации его естественной функции. Существует три основных пути активации:

  • Мутация внутри протоонкогена, которая:
    • меняет структуру белка,
    • повышает активность белка (фермента), при которой утрачивается регуляция экспрессии соответствующего гена.
  • Повышение концентрации белка путём:
    • повышения экспрессии гена (нарушение регуляции экспрессии);
    • повышения стабильности белка, увеличение периода его жизни и, соответственно, активности в клетке;
    • дупликации гена (хромосомная перестройка), в результате чего концентрация белка в клетке удваивается.
  • Транслокация (хромосомная перестройка), которая вызывает:
    • повышение экспрессии гена в нетипичных клетках или в нетипичное время
    • экспрессию постоянно активного гибридного белка. Такой тип перестройки в делящихся стволовых клетках костного мозга приводит к лейкемии у взрослых.

Мутации в микроРНК могут также приводить к активации протоонкогенов.[4] Исследования показали, что малые молекулы РНК длиной 21-25 нуклеотидов, называемые микро-РНК, контролируют экспрессию генов путём понижения их активности.[5] Антисмысловые мРНК могут теоретически быть использованы для блокировки действия онкогенов.

Классификация

править
Категория Примеры Онкология Функции генов
Факторы роста, или митогены c-Sis глиобластомы, фибросаркомы, остеосаркомы, карциномы молочной железы и меланомы[6] вызывает пролиферацию клеток.
Рецепторные тирозинкиназы Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), HER2/neu Рак молочной железы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы[7] передают сигналы для роста и дифференциации клеток..
Цитоплазматические тирозинкиназы Семейство Src, семейство Syk-ZAP-70 и семейство BTK тирозинкиназ, ген Abl при CML - Филадельфийская хромосома колоректальный рак и рак молочной железы, меланомы, рак яичников, рак желудка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак легких, рак мозга и рак крови[8] опосредуют реакции и активируют рецепторы пролиферации клеток, миграции, дифференциации и выживания[9]
Цитоплазматические серин/треониновые киназы и их регуляторные субъединицы Raf-киназа, циклинзависимые киназы (через сверхэкспрессию ). злокачественная меланома, папиллярный рак щитовидной железы, колоректальный рак и рак яичников[10] участвуют в развитии организма, регуляции клеточного цикла, пролиферации клеток, дифференциации, выживании клеток и апоптозе[11]
Регуляторные ГТФазы белок Ras Аденокарциномы поджелудочной железы и толстой кишки, опухоли щитовидной железы и миелоидный лейкоз[12] участвуют в передаче сигнала по основному пути, ведущему к пролиферации клеток.[13]
Факторы транскрипции ген myc Злокачественные Т-клеточные лимфомы и острые миелоидные лейкозы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, ретинобластома и мелкоклеточный рак легких[14] регулируют транскрипцию генов, которые вызывают пролиферацию клеток.
Транскрипционные коактиваторы Гены YAP1, WWTR1 глиома, меланома, рак легких, рак груди и др.[15] взаимодействуют с партнерами по факторам транскрипции, регулируя транскрипцию генов, которые вызывают пролиферацию клеток.

Дополнительные свойства онкогенетических регуляторов включают:

Факторы роста обычно секретируются либо специализированными, либо неспециализированными клетками, чтобы вызвать пролиферацию клеток в себе, соседних клетках или отдаленных клетках. Онкоген может заставить клетку секретировать факторы роста, даже если она обычно этого не делает. Тем самым он вызовет собственную неконтролируемую пролиферацию ( аутокринная петля ) и пролиферацию соседних клеток, что может привести к образованию опухоли. Он также может вызвать выработку гормонов роста в других частях тела. Рецепторные тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к другим белкам, чтобы включить или выключить их. Рецепторные киназы добавляют фосфатные группы к рецепторным белкам на поверхности клетки (которая получает белковые сигналы извне клетки и передает их внутрь клетки). Тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к аминокислоте тирозину в целевом белке. Они могут вызывать рак, постоянно включая рецептор (конститутивно), даже без сигналов извне клетки. Ras — это небольшая ГТФаза, которая гидролизует ГТФ до ГДФ и фосфата. Ras активируется сигнализацией факторов роста (т. е. EGF, TGFbeta) и действует как бинарный переключатель (вкл./выкл.) в сигнальных путях роста. Нижестоящие эффекторы Ras включают три митоген-активируемые протеинкиназы Raf : MAPKKK, MAPKK и MAPK, которые, в свою очередь, регулируют гены, опосредующие пролиферацию клеток.[16]

См. также

править

Примечания

править
  1. ↑ Benjamin Lewin. Chapter 30: Oncogenes and cancer // Genes VIII. — Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall, 2004. — ISBN 0131439812.
  2. ↑ Todd R., Wong D. T. Oncogenes (англ.) // Anticancer Res.[англ.] : journal. — 1999. — Vol. 19, no. 6A. — P. 4729—4746. — PMID 10697588.
  3. ↑ Онкогены и гены-супрессоры опухолей. // Развитие современных знаний о причинах рака. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2016).
  4. ↑ Esquela-Kerscher A., Slack F. J. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer (англ.) // Nat Rev Cancer : journal. — 2006. — April (vol. 6, no. 4). — P. 259—269. — doi:10.1038/nrc1840. — PMID 16557279.
  5. ↑ Negrini M., Ferracin M., Sabbioni S., Croce C. M. MicroRNAs in human cancer: from research to therapy (англ.) // J Cell Sci. : journal. — 2007. — June (vol. 120, no. Pt 11). — P. 1833—1840. — doi:10.1242/jcs.03450. — PMID 17515481.
  6. ↑ Press RD, Misra A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (June 1989). Control of the expression of c-sis mRNA in human glioblastoma cells by phorbol ester and transforming growth factor beta 1. Cancer Research. 49 (11): 2914–2920. PMID 2655888.
  7. ↑ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (May 2004). The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nature Reviews. Cancer. 4 (5): 361–370. doi:10.1038/nrc1360. PMID 15122207. S2CID 6939454.
  8. ↑ Summy JM, Gallick GE (December 2003). Src family kinases in tumor progression and metastasis. Cancer and Metastasis Reviews. 22 (4): 337–358. doi:10.1023/A:1023772912750. PMID 12884910. S2CID 12380282.
  9. ↑ Thomas SM, Brugge JS (1997-11-01). Cellular functions regulated by Src family kinases. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 13 (1): 513–609. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID 9442882.
  10. ↑ Garnett MJ, Marais R (October 2004). Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell. 6 (4): 313–319. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754.
  11. ↑ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (August 2007). Raf kinases: function, regulation and role in human cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1773 (8): 1196–1212. doi:10.1016/j.bbamcr.2007.05.001. PMC 1986673. PMID 17555829.
  12. ↑ Bos JL (September 1989). ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Research. 49 (17): 4682–4689. PMID 2547513.
  13. ↑ Hilgenfeld R (December 1995). Regulatory GTPases. Current Opinion in Structural Biology. 5 (6): 810–817. doi:10.1016/0959-440X(95)80015-8. PMID 8749370.
  14. ↑ Felsher DW, Bishop JM (August 1999). Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages. Molecular Cell. 4 (2): 199–207. doi:10.1016/S1097-2765(00)80367-6. PMID 10488335.
  15. ↑ Zanconato, Francesca; Cordenonsi, Michelangelo; Piccolo, Stefano (13 июня 2016). YAP/TAZ at the Roots of Cancer. Cancer Cell (англ.). 29 (6): 783–803. doi:10.1016/j.ccell.2016.05.005. ISSN 1535-6108. PMC 6186419. PMID 27300434.
  16. ↑ Cargnello M, Roux PP (March 2011). Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 75 (1): 50–83. doi:10.1128/MMBR.00031-10. PMC 3063353. PMID 21372320.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Онкоген&oldid=145439645