Открыть главное меню

Парацетамол

Парацетамо́л (лат. Paracetamolum) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие. В западных странах известен под названием Acetaminophen (APAP). Название образовано как сокращение от полного названия в химической номенклатуре: параацетиламинофенол.

Парацетамол
Paracetamolum
N-Acetyl-p-aminophenol.svg
Paracetamol-3D-balls.png
Химическое соединение
ИЮПАК N-(4-гидроксифенил)ацетамид
Брутто-формула C8H9NO2
CAS 103-90-2
PubChem 1983
DrugBank 00316
Классификация
Фармакол. группа Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства[1]
АТХ N02BE01
МКБ-10 M1515., M1616., M1717., M1818., M1919., M25.525.5, M54.354.3, M79.179.1, N94.694.6, R5050., R5151., R52.252.2[1]
Лекарственные формы
капсулы, порошок для приготовления раствора, раствор для инъекций, раствор для приёма внутрь, сироп, суппозитории ректальные, суспензия для приёма внутрь, таблетки, таблетки для рассасывания, таблетки покрытые оболочкой, таблетки растворимые[2]
Способ введения
перорально, Ректальное введение препаратов, Внутривенное вливание и внутримышечно
Другие названия
«Ацетофен», «Далерон», «Калпол», «Панадол», «Перфалган», «Проходол», «Стримол», «Флютабс», «Цефекон Д», «Эффералган», «Тайленол» [2]
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Является широко распространённым центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами. Вместе с тем при приёме больших доз может вызывать нарушения работы печени, кровеносной системы и почек.[3] Риск нарушений работы данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.

Парацетамол входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[4], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ[5]

Содержание

Общая информацияПравить

Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетин быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остаётся безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей[6] и включён ВОЗ, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств»[7][8].

Медицинское использованиеПравить

ЛихорадкаПравить

Парацетамол используется для снижения лихорадки у людей всех возрастов.[9] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать парацетамол для лечения лихорадки у детей, только если их температура выше 38,5 °C (101,3 °F).[10] Вопрос об эффективности парацетамола сам по себе у детей с лихорадкой был поставлен под сомнение[11] и метаанализ показал, что он менее эффективен, чем ибупрофен.[12] Парацетамол не оказывает значительного противовоспалительного действия.

В сравнении с приёмом только ибупрофена или парацетамола в отдельности, применение этих лекарств вместе, вероятно, более эффективно в снижении температуры тела в течение первых четырёх часов после приёма лекарств (доказательства умеренного качества). Однако только в одном испытании оценивали влияние комбинированного лечения на уменьшение дискомфорта или беспокойства и выявили отсутствие различий в сравнении с применением только ибупрофена или парацетамола в отдельности.

На практике ухаживающим лицам часто советуют сначала дать одно лекарство (парацетамол или ибупрофен), и затем, если ребёнок продолжает лихорадить, дать следующую дозу альтернативного средства (лекарства). Применение альтернативного лечения таким способом (последовательно) может быть более эффективным в снижении температуры тела в первые три часа после приёма второй дозы (доказательства низкого качества), а также в уменьшении дискомфорта у ребёнка (доказательства низкого качества).

Только в одном небольшом испытании сравнивали последовательную терапию с комбинированной и не обнаружили преимуществ какого‐либо одного из двух методов лечения (доказательства очень низкого качества).[13][14]

Лечение болиПравить

Парацетамол используется для облегчения лёгкой и умеренной боли. Использование внутривенной формы парацетамола для краткосрочной боли у людей в отделении неотложной помощи подтверждается ограниченными доказательствами.[15][16]

Лечение остеоартритаПравить

Американский колледж ревматологии рекомендует парацетамол в качестве одного из нескольких вариантов лечения людей с болью в области артрита в области тазобедренного сустава, руки или колена, которая не улучшается при физической нагрузке и потере веса.[17] Однако обзор 2015 года показал, что он обеспечивает лишь небольшое преимущество при остеоартрите.[18]

Парацетамол обладает относительно небольшой противовоспалительной активностью, в отличие от других распространённых анальгетиков, таких как НПВС, аспирин и ибупрофен, но ибупрофен и парацетамол имеют сходные эффекты при лечении головной боли. Парацетамол может облегчить боль при лёгком артрите, но не влияет на основное воспаление, покраснение и отек сустава.[19] Он обладает анальгетическими свойствами, сравнимыми с таковыми у аспирина, а его противовоспалительные эффекты слабее. Это лучше переносится, чем аспирин из-за проблем с кровотечением с аспирином.

При рассмотрении компромисса между пользой и вредом от нестероидных противовоспалительных препаратов и парацетамола/ацетаминофена, не известно, является ли один лучше другого для лечения ревматоидного артрита. Но люди с ревматоидным артритом и исследователи в этом испытании отдали большее предпочтение нестероидным противовоспалительным средствам, а не ацетаминофену/парацетамолу.[20][21]

Лечение боли в поясницеПравить

Основываясь на систематическом обзоре, парацетамол рекомендуется Американским обществом боли в качестве лечения первой линии при болях в пояснице.[22] Напротив, Американский колледж врачей нашёл хорошие доказательства для НПВП, но только для парацетамола, в то время как другие систематические обзоры пришли к выводу, что доказательств его эффективности недостаточно.[18][23][24][25]

Головные болиПравить

Совместное заявление немецких, австрийских и швейцарских обществ головной боли и Немецкого общества неврологии рекомендует использовать парацетамол в сочетании с кофеином в качестве одной из нескольких терапий первой линии для лечения головной боли напряжённости или мигрени.[26] При лечении острой мигрени он превосходит плацебо, при этом 39% людей испытывают облегчение боли в один час по сравнению с 20% в контрольной группе.[27][28]

В настоящее время в России выпускается лекарство с таким сочетанием (парацетамол, кофеин и ацетилсалициловая кислота) под названием Цитрамон.

Послеоперационная больПравить

Парацетамол в сочетании с НПВС может быть более эффективным для лечения послеоперационной боли, чем только парацетамол или НПВС.[29]

Онкологические болиПравить

Не были обнаружены доказательства, что применение только парацетамола как‐либо образом влияет на интенсивность испытываемой боли. Не обнаружено доказательств того, что применение парацетамола в комбинации с морфиноподобными лекарствами эффективнее, чем применение только морфиноподобных лекарств. Применение парацетамола не приводило к улучшению качества жизни. Выводы о побочных эффектах отсутствовали. Объём информации и различия в представлении результатов исследований свидетельствуют о том, что никакие выводы не могут быть сделаны. Качество доказательств было очень низким.[30][31]

Использование в стоматологииПравить

НПВС, такие как ибупрофен, напроксен, диклофенак, более эффективны, чем парацетамол для борьбы с зубной болью или болью, возникающей в результате стоматологических процедур; комбинации НПВС и парацетамола более эффективны, чем применение по отдельности.[32] Парацетамол особенно полезен, когда НПВС противопоказаны из-за гиперчувствительности или проблем с язвой желудочно-кишечного тракта или кровотечения ЖКТ.[33] Его также можно использовать в сочетании с НПВС, когда они неэффективны в борьбе с зубной болью.[34] Систематический обзор предоперационных анальгетиков для дополнительного обезболивания у детей и подростков показывает отсутствие преимуществ при приёме парацетамола перед лечением зубов, чтобы помочь уменьшить боль после лечения процедур под местной анестезией, однако качество доказательств низкое.[35][36]

Другое применениеПравить

Эффективность парацетамола при использовании в сочетании со слабыми опиоидами (такими как кодеин) улучшилась примерно у 50% людей, но при этом увеличилось число побочных эффектов.[37][38][39] Комбинация препаратов парацетамола и сильных опиоидов, такие как морфин, улучшают анальгетический эффект.[40]

Комбинация парацетамола с кофеином превосходит только парацетамол для лечения общих болевых состояний, включая зубную боль, послеродовую боль и головную боль.[41]

Было обнаружено, что и парацетамол, и ибупрофен, при использовании их по отдельности, были более эффективными, чем фиктивное лекарство (плацебо), в облегчении боли в ушах через 48 часов (у 25% детей, получавших фиктивное лекарство, была остаточная боль через 48 часов, по сравнению с 10% в группе парацетамола и 7% в группе ибупрофена). Не было значимых различий в неблагоприятных событиях, о которых сообщали в испытаниях, между детьми, которых лечили либо парацетамолом, либо ибупрофеном, либо фиктивным лекарством (плацебо), но эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая малое число участников и небольшую частоту неблагоприятных эффектов.[42][43]

Лечение открытого артериального протокаПравить

Парацетамол используется для лечения открытого артериального протока, который может иметься у новорождённых, когда кровеносный сосуд, используемый при развитии лёгких, не зарастается, как обычно, но доказательств безопасности и эффективности парацетамола для этой цели не хватает.[44][45] Также использовались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), особенно индометацин и ибупрофен, но доказательства их применения также невелики.[44] Это заращение протока, по-видимому, частично вызвано сверхактивным простагландином E2 (PGE2), сигнализирующим в основном через его рецептор ЕР4, но, возможно, также через рецепторы рецептора ЕР2 и рецепторы ЕР3.[44]

Частота успешного закрытия ОАП при применении парацетамола была выше, чем при приёме плацебо, и такой же, как при применении ибупрофена и индометацина. Парацетамол показал меньше неблагоприятных эффектов на функции почек и печени.

Парацетамол представляет собой перспективную альтернативу индометацину и ибупрофену для закрытия ОАП с возможно меньшим числом неблагоприятных эффектов.

Из-за сообщений о возможной взаимосвязи между дородовым применением парацетамола и развитием аутизма или расстройств аутистического спектра в детстве и задержкой речевого развития у девочек, период наблюдения в любых исследованиях парацетамола у новорождённых должен быть не менее 18‐24 месяцев после рождения.[46][47]

Побочные эффектыПравить

Здоровые взрослые, принимающие регулярные дозы до 4000 мг в день, мало свидетельствуют о токсичности (хотя некоторые исследователи с этим не согласны). У них, скорее всего, есть проблемы с функциями печени, но значение этого неопределенно.[18]

Тем не менее, английский регулирующий орган в сфере здоровья и медикаментов (англ. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) выразил озабоченность по поводу толкования данных в исследованиях, посвящённых влиянию парацетамола на астму и экзему и предлагает следующие советы для медработников, родителей и опекунов: «Результаты этого нового исследования не влекут каких-либо изменений в текущем руководстве для применения у детей. Доводов из этого исследования недостаточно для изменения руководства в отношении использования жаропонижающих средств у детей»[6].

Учёными из университета Огайо было установлено, что приём парацетамола ослабляет испытываемый человеком эмоциональный отклик. Из 82 человек, рассматривавших набор фотографий спустя час после приёма таблетки, уровень эмоциональности снимков по 10-балльной шкале, оценённый испытуемыми, принявшими парацетамол, составил в среднем 5.85, в то время как аналогичное значение в контрольной группе, принявшей плацебо, равнялось 6.76[48][49][50][51]. Более ранние исследования канадских учёных показали сходный результат.[52].

Проблемы с печеньюПравить

Острые передозировки парацетамола могут привести к смертельному повреждению печени. В 2011 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США запустило государственную образовательную программу, которая поможет избежать передозировки, предупреждая: «Ацетаминофен может вызвать серьёзное повреждение печени, если применяется в больших дозах, чем указано на упаковке».[53][54][55] В предупреждении о безопасности 2011 года FDA немедленно потребовало от производителей обновить этикетки всех рецептурных комбинаций ацетаминофена, чтобы предупредить о потенциальном риске тяжелого поражения печени и потребовать, чтобы такие комбинации содержали не более 325 мг ацетаминофена.[56][57] Передозировки часто связаны с использованием допинговых опиоидов с высокой дозой, поскольку эти опиоиды чаще всего сочетаются с ацетаминофеном.[58] Риск передозировки может быть усилен частым потреблением алкоголя.

Парацетамольная токсичность является основной причиной острой печеночной недостаточности в западном мире и объясняет большинство передозировок лекарств в Соединённых Штатах, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии.[59][60][61][62] Согласно данным FDA, в Соединённых Штатах в течение 1990-х годов было зарегистрировано 56 000 посещений отделения неотложной помощи, 26 000 госпитализаций и 458 смертей в год, связанных с передозировками, связанными с ацетаминофеном. В рамках этих оценок непреднамеренная передозировка ацетаминофена составила почти 25 % посещений отделения неотложной помощи, 10% госпитализаций и 25% смертей ».[63]

Парацетамол метаболизируется печенью и гепатотоксичен; побочные эффекты усиливаются в сочетании с алкогольными напитками и, скорее всего, у хронических алкоголиков или людей с повреждением печени.[64][65] В некоторых исследованиях была предложена возможность умеренно повышенного риска развития осложнений верхних желудочно-кишечных отделов, таких как кровотечение желудка при хронических приёмах высоких доз.[66] Повреждение почек наблюдается в редких случаях, чаще всего при передозировке.[67]

Кожные реакцииПравить

2 августа 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило новое предупреждение о парацетамоле. Он заявил, что препарат может вызывать редкие и, возможно, фатальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Продукты, требующие рецепта, должны будут содержать предупреждающую этикетку о реакциях на кожу, а FDA настоятельно призывает производителей делать то же самое с продуктами без рецепта.[68]

АстмаПравить

Существует связь между использованием парацетамола и астмой, но остаётся ли эта связь причинно-следственной связью по состоянию на 2017 год.[69] Некоторые данные свидетельствуют о том, что эта ассоциация, вероятно, отражает недоумение[70], а не быть действительно причинным.[71] В обзоре 2014 года установлено, что среди детей ассоциация исчезла при учёте респираторных инфекций.[72]

Начиная с 2014 года Американская академия педиатрии и Национальный институт здравоохранения и ухода за больными (NICE) продолжают рекомендовать парацетамол для боли и дискомфорта у детей,[73][74][75][76][77][78] но некоторые эксперты рекомендовали, чтобы использование парацетамола у детей с астмой или при риске развития астмы следует избегать.[79][80]

Другие факторыПравить

В отличие от аспирина, парацетамол не предотвращает свертывание крови (это не антитромбоцитарный препарат) и, следовательно, может использоваться у людей, у которых есть проблемы с свертыванием крови. Кроме того, он не вызывает раздражения желудка.[81] Однако парацетамол не помогает уменьшить воспаление, в то время как аспирин.[82] По сравнению с ибупрофеном, чьи побочные эффекты могут включать диарею, рвоту и абдоминальную боль, парацетамол имеет меньше побочных эффектов желудочно-кишечного тракта.[83] В отличие от аспирина, парацетамол обычно считается безопасным для детей, так как он не связан с риском синдрома Райя у детей с вирусными заболеваниями.[84] Если принимать рекреационно с опиоидами, имеются слабые данные, свидетельствующие о том, что это может привести к потере слуха.[85]

Передозировка и токсичность парацетамолаПравить

Рекомендуемая максимальная суточная доза для взрослого человека составляет 3 или 4 грамма. Более высокие дозы могут привести к токсичности, включая печеночную недостаточность.

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота).

Одномоментный приём парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведёт к отравлению, сопровождающемуся тяжёлым поражением печени. Причина — истощение запасов глутатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приёме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 и у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя[86].

Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 г парацетамола[87].

Бесконтрольный приём парацетамола часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход[88].

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Неконтролируемая передозировка парацетамола приводит к длительной болезни. Признаки и симптомы токсичности парацетамола могут первоначально отсутствовать или могут иметься неспецифические симптомы. Первые симптомы передозировки обычно начинаются через несколько часов после приёма внутрь, с тошнотой, рвотой, потоотделением и болью, когда начинается острая печеночная недостаточность.[89] Люди, которые принимают передозировки парацетамола, не засыпают или не теряют сознание, хотя большинство людей, которые пытаются совершить самоубийство с парацетамолом, ошибочно полагают, что они будут потеряны в сознании от лекарств.[90] Процесс смерти от передозировки занимает от 3-5 дней до 4-6 недель.

Гепатотоксичность парацетамола на сегодняшний день является наиболее распространённой причиной острой печеночной недостаточности как в Соединённых Штатах, так и в Соединённом Королевстве.[62][91] Передозировка парацетамола приводит к большему количеству звонков в центры контроля токсинов в США, чем передозировка любого другого фармакологического вещества.[92] Считается, что токсичность парацетамола обусловлена его метаболитом хинона.[93]

Неконтролируемая передозировка может привести к печеночной недостаточности и смерти в течение нескольких дней. Лечение направлено на удаление парацетамола из организма и пополнение глутатиона.[93] Активированный уголь можно использовать для уменьшения абсорбции парацетамола, если человек приходит в больницу вскоре после передозировки. В то время как антидот, ацетилцистеин (также называемый N-ацетилцистеин или NAC), действует как предшественник глутатиона, помогая организму регенерировать достаточно, чтобы предотвратить или, по крайней мере, уменьшить возможное повреждение печени, часто требуется пересадка печени, если повреждение печени становится тяжёлым. name="urlAcetadote Prescribing Information">Highlights of Prescribing Information. Acetadote. Дата обращения 10 февраля 2014. Архивировано 22 февраля 2014 года.</ref> Почечная недостаточность также является возможным побочным эффектом.

Активированный уголь, промывание желудка и ипекакуана могут уменьшить всасывание парацетамола при условии их применения в течение одного‐двух часов после приёма парацетамола, но клиническая польза неясна. Активированный уголь, возможно, является лучшим выбором, если человек может его принять. Иногда люди не могут принять внутрь активированный уголь по причине сонливости или потому что не нравится вкус, структура (либо оба этих фактора).

Из видов лечения, направленных на удаление токсичных продуктов парацетамола, ацетилцистеин, вероятно, может уменьшить частоту поражения печени от отравления парацетамолом. Кроме того, он имеет меньше побочных эффектов, чем другие антидоты, такие как димеркапрол и цистеамин; его преимущество над метионином было неясным. Ацетилцистеин следует назначать людям с отравлением парацетамолом при риске повреждения печени, риск зависит от принятой дозы, времени приёма пищи и данных лабораторных исследований.

В наиболее поздних клинических испытаниях рассматривали способы снижения частоты побочных эффектов с помощью внутривенного (через вену) введения ацетилцистеина, изменив способ введения. Эти клинические испытания показали, что при использовании более медленной инфузии и низкой начальной дозы ацетилцистеина может быть уменьшена доля таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, а также аллергия (нежелательные реакции организма на лекарство, такие как сыпь).[94][95]

БеременностьПравить

Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорождённых мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребёнка с крипторхизмом до шестнадцати раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарства[96].

Экспериментальные исследования у животных и когортные исследования у людей указывают на отсутствие заметного увеличения врождённых пороков развития, связанных с использованием парацетамола во время беременности.[97] Кроме того, парацетамол не влияет на закрытие артериального протока плода, как НПВС.[98]

Использование парацетамола у матери во время беременности связано с повышенным риском развития астмы у детей.[99] Это также связано с увеличением СДВГ, но неясно, является ли связь причинным.[100] В обзоре 2015 года говорится, что парацетамол остаётся рекомендуемым лекарством первой линии от боли и лихорадки во время беременности, несмотря на эти проблемы.[101]

РакПравить

В некоторых исследованиях обнаружена связь между парацетамолом и небольшим увеличением риска рака почки,[102] но не влияет на риск рака мочевого пузыря.[103]

Фармакологическое действиеПравить

ФармакодинамикаПравить

Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg). Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).

Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий эффект и низкий противовоспалительный[104].

ФармакокинетикаПравить

Абсорбция — высокая, максимальная концентрация (Cmax) 5–20 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (TCmax) 0,5–2 часа. Связь с белками плазмы — 15%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10–15 мг/кг.

Около 97% препарата метаболизируется в печени: 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17% подвергается гидроксилированию с образованием восьми активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

Период полувыведения (T½) — 1–4 часа. Выводится почками в виде метаболитов, около 3% — в неизменённом виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T½[2].

СвойстваПравить

По физическим свойствам: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.[1] Растворимость парацетамола г/100 г растворителя: вода — 1,4; кипящая вода — 5; этанол — 14,4; хлороформ — 2; ацетон — растворим; диэтиловый эфир — слегка растворим; бензол — нерастворим.[105]

История препаратаПравить

Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства.[106] Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году.[107] Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году[108][109], но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах.[107] В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина.[110] Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания.[111] Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты.[107]

Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола.[111] В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии.[112] В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник.[113][114][115] Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол.[116] Это привело к «повторному открытию» парацетамола.[107] Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.[111]

Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин[111]. В 1955 году в США компанией McNeil Laboratories начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children’s Elixir) — слово tylenol произошло от сокращения para-acetylaminophenol[117]. В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline.

Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.

Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США[88].

Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола — самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе[118].

ПрименениеПравить

ПоказанияПравить

Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

ПротивопоказанияПравить

Гиперчувствительность, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и 12-перстной кишки. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе). Прогрессирующие заболевания почек, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтверждённая гиперкалиемия, период новорождённости (до 1 мес.), беременность (третий триместр).

С осторожностьюПравить

Почечная и печёночная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в том числе синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, сахарный диабет (для сиропа), хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия или гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин., язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжёлые соматические заболевания, одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), беременность (если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца), период лактации, пожилой возраст, ранний грудной возраст (до 3 мес.)[2].

Режим дозированияПравить

Внутрь, с большим количеством жидкости, через 1-2 часа после приёма пищи (приём сразу после еды приводит к задержке наступления действия), или ректально[2].

Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг): максимальная разовая доза 1 г, максимальная суточная доза 4 г. Для детей: максимальная разовая доза 10–15 мг/кг, максимальная суточная доза — до 60 мг/кг. Кратность назначения — до 4 раз в сутки[119].

Максимальная продолжительность лечения 5–7 дней. При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней и болевом синдроме более 5 дней требуется консультация врача.

Для снижения риска развития нежелательных побочных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Следует отказаться от употребления алкоголя при приёме парацетамола.

Передозировка парацетамоломПравить

Одним из важных преимуществ парацетамола является большая широта терапевтической дозы. Рекомендованная суточная доза препарата по 2 табл. (0,5 г) 4 раза в день, что составляет (4 г). В то же время пороговая доза, при которой возможно поражение печени, — (15 г) 30 табл., а смертельный исход — только при суточном приёме (20 г) 40 табл.. Но даже при передозировке парацетамолом реально повреждение печени возникало только в 3,9 % случаев, а смертность составила 0,9 % (данные медицинских учреждений США)[источник не указан 231 день]. Таким образом, при элементарном соблюдении дозировки и правил приёма препарата, изложенных в инструкции, имеющейся в каждой упаковке, приём опасной для жизни дозы парацетамола практически исключается.

В настоящее время в Великобритании проводятся публичные консультации Министерства Здравоохранения и производителей лекарственных средств о возможности намеренного злоупотребления ограниченным количеством потребителей препаратами анальгетиков в целом. В связи с этим, Министерство Здравоохранения Великобритании намерено также провести консультации с населением в целях получения дополнительной информации об особенностях применения данных препаратов, что позволит выработать рекомендации по оптимизации структуры фармацевтического рынка анальгетических средств. Что касается попыток суицида с помощью препаратов парацетамола, то, во-первых, использование с этой целью психотропных препаратов или рецептурных анальгетиков происходит гораздо чаще, а во-вторых, любое лекарственное средство или химическое вещество в определённой дозировке может быть смертельно и, следовательно, применяться для попыток суицида.

Лекарственные формыПравить

По состоянию на июль 2014 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола[2]:

Лекарственная форма Количество
действующего вещества
Торговые марки
таблетки 200, 325, 500 мг распространённая форма
капсулы 325, 500 мг распространённая форма
суппозитории ректальные 50, 100, 125, 250, 500 мг распространённая форма
раствор для инфузий 10 мг/мл «Перфалган»
сироп[120] 30 мг/мл «Эффералган Детский», «Панадол Беби»
суспензия для приёма внутрь 24 мг/мл «Далерон», «Панадол Беби», «Калпол», «Парацетамол детский», «Проходол детский»
таблетки, покрытые оболочкой 325, 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра»
таблетки растворимые 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра», «Парацетамол-Хемофарм», «Флютабс», «Эффералган», «Триган Д»
порошок для приготовления раствора 650 мг «Терафлю», «Лемсип», «Фервекс»

ВетеринарияПравить

КошкиПравить

Парацетамол чрезвычайно токсичен для кошек, поскольку у них нет фермента UGT1, под действием которого он распадается на безопасные составляющие. Первоначальные симптомы включают рвоту, слюноотделение и обесцвечивание языка и десен.

В отличие от передозировки у людей, повреждение печени редко является причиной смерти; вместо этого, образование метгемоглобина и производство тел Хайнца в эритроцитах препятствуют переносу кислорода кровью, вызывая удушье (метгемоглобию и гемолитическую анемию).[121]

Лечение N-ацетилцистеином,[122] метиленовым синим или применение комбинации иногда эффективны после приёма небольших доз парацетамола.

СобакиПравить

Несмотря на то, что парацетамол, как считается, не оказывает существенного противовоспалительного действия, тем не менее некоторые исследования показывают, что парацетамол обладает такой же, как и у аспирина, эффективностью при лечении мышечно-скелетных болей у собак.[123]

Сочетание парацетамола с кодеином (торговое наименование Pardale-V)[124], лицензированное для лечения собак, продаётся для использования под наблюдением ветеринара, фармацевта или другого квалифицированного лица.[124] Его следует давать собакам только в соответствии с рекомендацией ветеринара и с особой осторожностью.[124]

Основным последствием интоксикации парацетамолом у собак является повреждение печени, также есть случаи изъязвления ЖКТ.[122][125][126][127] Против интоксикации может быть применён N-ацетилцистеин, однако эффект от его приёма наиболее высок, если его использовать в первые два часа после того, как животное проглотило парацетамол.[122][123]

ЗмеиПравить

Парацетамол также смертелен для змей и был предложен в качестве программы химического контроля для инвазивной бурой змеи (Boiga irregularis) в Гуаме.[128][129] Дозы 80 мг вставляются в мертвых мышей, разбросанных на вертолёте.[130]

ПримечанияПравить

  1. 1 2 3 Парацетамол. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (4 мая 1999). Дата обращения 23 августа 2008. Архивировано 23 августа 2011 года.
  2. 1 2 3 4 5 6 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Парацетамол, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы» (недоступная ссылка). Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (24 июля 2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации № 230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Дата обращения 23 августа 2008. Архивировано 22 августа 2011 года.
  3. Acetaminophen - Compound Summary. PubChem. The National Library of Medicine (16 сентября 2004). Дата обращения 23 августа 2008. Архивировано 23 августа 2011 года.
  4. WHO Model List of Essential Medicines, 16th list (англ.) (pdf). WHO (March 2009). Дата обращения 6 января 2012. Архивировано 3 февраля 2012 года.
  5. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р г. Москва // Российская газета. — Федеральный выпуск, 2011. — № 5660.
  6. 1 2 Drug Safety Update: Volume 2, Issue 4, November 2008 (англ.)
  7. WHO Model List of Essential Medicines for Children, 3th list, March 2011 (англ.)
  8. Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей, Первый перечень, октябрь 2007 г. (рус.)
  9. Acetaminophen. The American Society of Health-System Pharmacists (3 апреля 2011). Архивировано 3 марта 2011 года.
  10. Baby paracetamol asthma concern, BBC News (19 сентября 2008). Архивировано 20 сентября 2008 года. Дата обращения 19 сентября 2008.
  11. Meremikwu M, Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children // Cochrane Database Syst Rev. — 2002. — № 2. — С. CD003676. — DOI:10.1002/14651858.CD003676. — PMID 12076499.
  12. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis // Arch Pediatr Adolesc Med. — 2004. — Vol. 158, № 6. — С. 521—526. — DOI:10.1001/archpedi.158.6.521. — PMID 15184213.
  13. Wong T, Stang AS, Ganshorn H, Hartling L, Maconochie IK, Thomsen AM, Johnson DW. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD009572. DOI: 10.1002/14651858.CD009572.pub2. — Последовательное или комбинированное применение антипиретиков при лечении лихорадки у детей.
  14. Tiffany Wong; Antonia S Stang; Heather Ganshorn; Lisa Hartling; Ian K Maconochie; Anna M Thomsen; David W Johnson. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children // Cochrane Systematic Review - Intervention. — 2013. — С. CD009572. — DOI:10.1002/14651858.CD009572.pub2.
  15. Tiffany Wong; Antonia S Stang; Heather Ganshorn; Lisa Hartling; Ian K Maconochie; Anna M Thomsen; David W Johnson. Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children // Cochrane Systematic Review - Intervention. — 2013. — С. CD009572. — DOI:10.1002/14651858.CD009572.pub2. Последовательное или комбинированное применение антипиретиков при лечении лихорадки у детей.
  16. Sin, B; Wai, M; Tatunchak, T; Motov, SM. The use of intravenous acetaminophen for acute pain in the emergency department. // Academic Emergency Medicine. — 2016. — 29 января (vol. 23, № 5). — С. 543—553. — DOI:10.1111/acem.12921. — PMID 26824905.
  17. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2012. — Апрель (vol. 64, № 4). — С. 465—474. — DOI:10.1002/acr.21596. — PMID 22563589.
  18. 1 2 3 Machado, GC; Maher, CG; Ferreira, PH; Pinheiro, MB; Lin, CW; Day, RO; McLachlan, AJ; Ferreira, ML. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. // BMJ (Clinical Research Ed.). — 2015. — 31 марта (vol. 250). — С. h1225. — DOI:10.1136/bmj.h1225. — PMID 25828856.
  19. Paracetamol. Arthritis Research UK (16 октября 2013). Архивировано 17 октября 2013 года.
  20. Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD003789. DOI: 10.1002/14651858.CD003789.pub2. — Парацетамол против нестероидных противовоспалительных средств в лечении ревматоидного артрита.
  21. Troels Wienecke; Peter C Gøtzsche. Paracetamol versus nonsteroidal anti‐inflammatory drugs for rheumatoid arthritis // Cochrane Systematic Review - Intervention. — 2004. — С. CD003789. — DOI:10.1002/14651858.CD003789.pub2.
  22. National Guideline Clearinghouse | Expert Commentaries: Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. What's New? What's Different? (недоступная ссылка) (14 сентября 2014). Архивировано 14 сентября 2014 года.
  23. Davies RA, Maher CG, Hancock MJ. A systematic review of paracetamol for non-specific low back pain // Eur Spine J. — 2008. — Ноябрь (vol. 17, № 11). — С. 1423—1430. — DOI:10.1007/s00586-008-0783-x. — PMID 18797937.
  24. Saragiotto, BT; Machado, GC; Ferreira, ML; Pinheiro, MB; Abdel Shaheed, C; Maher, CG. Paracetamol for low back pain // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — Июнь (vol. 6, № 6). — С. CD012230. — DOI:10.1002/14651858.CD012230. — PMID 27271789.
  25. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, Pinheiro MB, Lin CW, Day RO, McLachlan AJ, Ferreira ML. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials // BMJ. — 2015. — Март (vol. 350). — С. h1225. — DOI:10.1136/bmj.h1225. — PMID 25828856.
  26. Haag G, Diener HC, May A, et al. Self-medication of migraine and tension-type headache: summary of the evidence-based recommendations of the Deutsche Migräne und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), the Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), the Österreichische Kopfschmerzgesellschaft (ÖKSG) and the Schweizerische Kopfwehgesellschaft (SKG) // J Headache Pain. — 2011. — Апрель (vol. 12, № 2). — С. 201—217. — DOI:10.1007/s10194-010-0266-4. — PMID 21181425.
  27. Derry S; Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — Vol. 4, № 4. — С. CD008040. — DOI:10.1002/14651858.CD008040.pub3. — PMID 23633349.. Парацетамол (ацетаминофен) в монотерапии или в сочетании с противорвотным средством при острых мигренозных головных болях у взрослых.
  28. Derry S; Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — Vol. 4, № 4. — С. CD008040. — DOI:10.1002/14651858.CD008040.pub3. — PMID 23633349.
  29. Ong, CK; Seymour, RA; Lirk, P; Merry, AF. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. // Anesthesia and Analgesia. — 2010. — 1 апреля (vol. 110, № 4). — С. 1170—1179. — DOI:10.1213/ANE.0b013e3181cf9281. — PMID 20142348.
  30. Wiffen PJ, Derry S, Moore R, McNicol ED, Bell RF, Carr DB, McIntyre M, Wee B. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 7. Art. No.: CD012637. DOI: 10.1002/14651858.CD012637.pub2. — Парацетамол при онкологической боли.
  31. Philip J Wiffen; Sheena Derry; R Andrew Moore; Ewan D McNicol; Rae F Bell; Daniel B Carr; Mairead McIntyre; Bee Wee. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2017. — С. CD012637. — DOI:10.1002/14651858.CD012637.pub2.
  32. Moore, RA; Derry, C. Efficacy of OTC analgesics. // International Journal of Clinical Practice. Supplement. — 2013. — Январь (vol. 67, № 178). — С. 21—5. — DOI:10.1111/ijcp.12054. — PMID 23163544.
  33. Relieving dental pain (недоступная ссылка). American Dental Association (декабрь 2016). Архивировано 17 ноября 2016 года.
  34. Bailey, E; Worthington, H; Coulthard, P. Ibuprofen and/or paracetamol (acetaminophen) for pain relief after surgical removal of lower wisdom teeth, a Cochrane systematic review. // British Dental Journal. — 2014. — Апрель (vol. 216, № 8). — С. 451—455. — DOI:10.1038/sj.bdj.2014.330. — PMID 24762895.
  35. Ashley PF, Parekh S, Moles DR, Anand P, MacDonald LCI. Preoperative analgesics for additional pain relief in children and adolescents having dental treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 8. Art. No.: CD008392. DOI: 10.1002/14651858.CD008392.pub3. — Применение обезболивающих средств, таких как парацетамол и ибупрофен, перед лечением зубов у детей и подростков для уменьшения боли после лечения.
  36. Ashley, PF; Parekh, S; Moles, DR; Anand, P; MacDonald, LC. Preoperative analgesics for additional pain relief in children and adolescents having dental treatment. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — 8 августа (№ 8). — С. CD008392. — DOI:10.1002/14651858.CD008392.pub3. — PMID 27501304.
  37. Anton J M de Craen; Giuseppe Di Giulio; Angela J E M Lampe-Schoenmaeckers; Alphons G H Kessels; Jos Kleijnen. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review // BMJ. — 1996. — Vol. 313, № 7053. — С. 321—324. — DOI:10.1136/bmj.313.7053.321. — PMID 8760737.
  38. Laurence Toms; Sheena Derry; R Andrew Moore; Henry J McQuay. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2009. — № 1. — P. CD001547. — DOI:10.1002/14651858.CD001547.pub2. — PMID 19160199.. Однократная доза перорального парацетамола (ацетаминофена) и кодеина при послеоперационной боли у взрослых.
  39. Laurence Toms; Sheena Derry; R Andrew Moore; Henry J McQuay. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2009. — № 1. — P. CD001547. — DOI:10.1002/14651858.CD001547.pub2. — PMID 19160199.
  40. Murnion B. Combination analgesics in adults // Australian Prescriber. — 2010. — № 33. — С. 113—115. Архивировано 2 сентября 2010 года.
  41. Derry CJ; Derry S; Moore RA. Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults // Cochrane Database Syst Rev. — 2012. — Vol. 3. — Вып. 3. — P. CD009281. — DOI:10.1002/14651858.CD009281.pub2. — PMID 22419343.
  42. Sjoukes A, Venekamp RP, van de Pol AC, Hay AD, Little P, Schilder AGM, Damoiseaux RAMJ. Paracetamol (acetaminophen) or non-steroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 12. Art. No.: CD011534. DOI: 10.1002/14651858.CD011534.pub2. — Обезболивающие средства у детей с острой инфекцией среднего уха.
  43. Alies Sjoukes; Roderick P Venekamp; Alma C van de Pol; Alastair D Hay; Paul Little; Anne GM Schilder; Roger AMJ Damoiseaux. Paracetamol (acetaminophen) or non‐steroidal anti‐inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children // Cochrane Systematic Review - Intervention Version. — 2016. — P. CD011534. — DOI:10.1002/14651858.CD011534.pub2.
  44. 1 2 3 Sivanandan S; Agarwal R. Pharmacological Closure of Patent Ductus Arteriosus: Selecting the Agent and Route of Administration // Paediatric Drugs. — 2016. — Vol. 18. — Вып. 2. — P. 123–38. — DOI:10.1007/s40272-016-0165-5. — PMID 26951240.
  45. Sallmon H; Koehne P; Hansmann G. Recent Advances in the Treatment of Preterm Newborn Infants with Patent Ductus Arteriosus // Clinics in Perinatology. — 2016. — Vol. 43. — Вып. 1. — P. 113–29. — DOI:10.1016/j.clp.2015.11.008. — PMID 26876125.
  46. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 4. Art. No.: CD010061. DOI: 10.1002/14651858.CD010061.pub3. — Парацетамол (ацетаминофен) при открытом артериальном протоке (ОАП - кровеносный сосуд, необходимый для выживания плода) у недоношенных детей и детей с низкой массой тела при рождении.
  47. Arne Ohlsson; Prakeshkumar S Shah. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2018. — P. CD010061. — DOI:10.1002/14651858.CD010061.pub3.
  48. Sample, Ian Paracetamol may dull emotions as well as physical pain, new study shows (англ.). The Guardian (14 April 2015).
  49. Knapton, Sarah Paracetamol kills feelings of pleasure as well as pain (англ.). The Telegraph (14 April 2015). — «In other words, positive photos were not seen as positively under the influence of acetaminophen and negative photos were not seen as negatively.».
  50. Jeff Grabmeier. Your pain reliever may also be diminishing your joy. Acetaminophen reduces both pain and pleasure, study finds (англ.). The Ohio State University (13 April 2015). — «For example, people who took the placebo rated their level of emotion relatively high (average score of 6.76) when they saw the most emotionally jarring photos of the malnourished child or the children with kittens. People taking acetaminophen didn’t feel as much in either direction, reporting an average level of emotion of 5.85 when they saw the extreme photos.». Архивировано 15 апреля 2015 года.
  51. Geoffrey R. O. Durso, Andrew Luttrell, Baldwin M. Way. Over-the-Counter Relief From Pains and Pleasures Alike. Acetaminophen Blunts Evaluation Sensitivity to Both Negative and Positive Stimuli (англ.) // Psychological Science (англ.) : journal. — 2015. — 10 April. — DOI:10.1177/0956797615570366.
  52. Reilly, Rachel Popping paracetamol could also help treat EMOTIONAL pain. Daily Mail (19 апреля 2013). — «Researchers found that people who took paracetamol were less judgmental about the behaviour of the rioters.».
  53. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Page Last Updated: January 16, 2014. Acetaminophen Information Архивировано 16 февраля 2014 года. Page accessed February 23, 2014
  54. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Page updated August 6, 2013 Acetaminophen Toxicity Page accessed February 23, 2014
  55. U.S. Food and Drug Administration (FDA) Page updated November 19, 2013 Using Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Safely Архивировано 14 июля 2009 года. Page accessed February 23, 2014
  56. U.S. Food and Drug Administration (FDA). January 13, 2011 FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings Архивировано 15 января 2011 года. Page accessed February 23, 2014
  57. Research, Center for Drug Evaluation and Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Дата обращения 27 февраля 2016. Архивировано 1 марта 2016 года.
  58. FDA: Acetaminophen doses over 325 mg may lead to liver damage, CNN (16 января 2014). Архивировано 16 февраля 2014 года. Дата обращения 18 февраля 2014.
  59. Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres // Med J Aust. — 2008. — Vol. 188, № 5. — С. 296—301. — PMID 18312195. Архивировано 23 июля 2008 года.
  60. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY. Epidemiology of acute liver failure // Curr Gastroenterol Rep. — 2007. — Vol. 9, № 1. — С. 66—73. — DOI:10.1007/s11894-008-0023-x. — PMID 17335680.
  61. Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI. Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature // Drug Saf. — 2007. — Vol. 30, № 6. — С. 465—479. — DOI:10.2165/00002018-200730060-00002. — PMID 17536874.
  62. 1 2 Larson AM; Polson J; Fontana RJ; et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study (англ.) // Hepatology (англ.). — Wiley-Liss, 2005. — Vol. 42, no. 6. — P. 1364—1372. — DOI:10.1002/hep.20948. — PMID 16317692.
  63. U.S. Food and Drug Administration (FDA) Date Posted Jan 14, 2011. Prescription Drug Products Containing Acetaminophen: Actions to Reduce Liver Injury from Unintentional Overdose Архивировано 25 сентября 2012 года. Page accessed February 23, 2014
  64. Hughes, John. Pain Management: From Basics to Clinical Practice. — Elsevier Health Sciences. — 2008. — ISBN 9780443103360.
  65. Dukes, MNG; Jeffrey K Aronson. Meyler's Side Effects of Drugs, Vol XIV. — Elsevier. — 2000. — ISBN 9780444500939.
  66. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents // Arthritis Research & Therapy. — 2000. — 15 декабря (vol. 3, № 2). — С. 98—101. — DOI:10.1186/ar146. — PMID 11178116.
  67. Painkillers 'cause kidney damage', BBC News (23 ноября 2003). Архивировано 26 сентября 2010 года. Дата обращения 27 марта 2010.
  68. FDA Warns of Rare Acetaminophen Risk (1 августа 2013). Архивировано 5 апреля 2016 года. Дата обращения 12 апреля 2016.
  69. Lourido-Cebreiro, T; Salgado, FJ; Valdes, L; Gonzalez-Barcala, FJ. The association between paracetamol and asthma is still under debate // The Journal of Asthma: Official Journal of the Association for the Care of Asthma : Review. — 2017. — Январь (vol. 54, № 1). — С. 32—8. — DOI:10.1080/02770903.2016.1194431. — PMID 27575940.
  70. Henderson, AJ; Shaheen, SO. Acetaminophen and asthma. // Paediatric Respiratory Reviews. — 2013. — Март (vol. 14, № 1). — С. 9—15; quiz 16. — DOI:10.1016/j.prrv.2012.04.004. — PMID 23347656.
  71. Heintze, K; Petersen, KU. The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol. // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2013. — Июнь (vol. 69, № 6). — С. 1197—1209. — DOI:10.1007/s00228-012-1463-7. — PMID 23292157.
  72. Cheelo, M; Lodge, CJ; Dharmage, SC; Simpson, JA; Matheson, M; Heinrich, J; Lowe, AJ. Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma: a systematic review and meta-analysis. // Archives of Disease in Childhood. — 2014. — 26 ноября (vol. 100, № 1). — С. 81—9. — DOI:10.1136/archdischild-2012-303043. — PMID 25429049.
  73. Feverish illness in children: Assessment and initial management in children younger than 5 years. NICE clinical guidelines. UK National Institute for Health and Care Excellence (май 2013). Дата обращения 25 февраля 2014. Архивировано 6 марта 2014 года.
  74. Common over-the-counter medications. Healthychildren.org. American Academy of Pediatrics (10 июля 2013). Дата обращения 23 февраля 2014. Архивировано 27 февраля 2014 года.
  75. Heintze, K; Petersen, K.U. The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol (англ.) // European Journal of Clinical Pharmacology (англ.) : journal. — 2013. — June (vol. 69, no. 6). — P. 1197—1209. — DOI:10.1007/s00228-012-1463-7. — PMID 23292157.
  76. Link between Calpol and asthma 'not proven', NHS Choices, UK National Health Service (16 сентября 2013). Архивировано 25 февраля 2014 года. Дата обращения 23 февраля 2014.
  77. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics; Committee on Drugs; Sullivan, JE; Farrar, H.C. Fever and antipyretic use in children (англ.) // Pediatrics (англ.). — American Academy of Pediatrics (англ.), 2011. — March (vol. 127, no. 3). — P. 580—587. — DOI:10.1542/peds.2010-3852. — PMID 21357332. Архивировано 9 января 2015 года.
  78. CHMP Pharmacovigilance Working Party (February 24, 2011), Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) February 2011 plenary meeting, European Medicines Agency & Heads of Medicines Agencies, pp. 6–7, <http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/02/WC500102322.pdf> 
  79. Martinez-Gimeno, A; García-Marcos, Luis. The association between acetaminophen and asthma: should its pediatric use be banned? (англ.) // Expert Review of Respiratory Medicine (англ.) : journal. — 2013. — April (vol. 7, no. 2). — P. 113—122. — DOI:10.1586/ers.13.8. — PMID 23547988. Архивировано 9 мая 2013 года.
  80. McBride, J.T. The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity. (англ.) // Pediatrics (англ.) : journal. — American Academy of Pediatrics (англ.), 2011. — December (vol. 128, no. 6). — P. 1181—1185. — DOI:10.1542/peds.2011-1106. — PMID 22065272. Архивировано 13 июля 2014 года.
  81. Sarg, Michael. The Cancer Dictionary. — Infobase Publishing, 2007. — ISBN 9780816064113.
  82. Neuss, G. Chemistry: Course Companion. — Oxford University Press, 2007. — ISBN 978-0-19-915146-2.
  83. Ebrahimi, Sedigheh; Soheil Ashkani Esfahani; Hamid Reza Ghaffarian; Mahsima Khoshneviszade. Comparison of efficacy and safety of acetaminophen and ibuprofen administration as single dose to reduce fever in children (англ.) // Iranian Journal of Pediatrics : journal. — 2010. — Vol. 20, no. 4. — P. 500—501. Архивировано 9 июля 2012 года.
  84. Lesko S.M., Mitchell A.A. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old (англ.) // Pediatrics (англ.) : journal. — American Academy of Pediatrics (англ.), 1999. — Vol. 104, no. 4. — P. e39. — DOI:10.1542/peds.104.4.e39. — PMID 10506264.
  85. Yorgason, JG; Luxford, W; Kalinec, F. In vitro and in vivo models of drug ototoxicity: studying the mechanisms of a clinical problem. (англ.) // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology (англ.) : journal. — 2011. — December (vol. 7, no. 12). — P. 1521—1534. — DOI:10.1517/17425255.2011.614231. — PMID 21999330.
  86. Нестероидные противовоспалительные средства
  87. Acetaminophen Toxicity
  88. 1 2 Ch.M. Wilcox. What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse (англ.) (html) (19 April 2014). Дата обращения 24 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США (html) (23 апреля 2014). Дата обращения 24 апреля 2014.
  89. Rumack B., Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity (англ.) // Pediatrics (англ.). — American Academy of Pediatrics (англ.), 1975. — Vol. 55, no. 6. — P. 871—876. — PMID 1134886.
  90. Paracetamol. University of Oxford Centre for Suicide Research (25 марта 2013). Дата обращения 20 апреля 2013. Архивировано 20 марта 2013 года.
  91. Ryder S.D., Beckingham I.J. ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Other causes of parenchymal liver disease (англ.) // BMJ : journal. — 2001. — Vol. 322, no. 7281. — P. 290—292. — DOI:10.1136/bmj.322.7281.290. — PMID 11157536.
  92. Lee W.M. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure (англ.) // Hepatology (англ.) : journal. — Wiley-Liss, 2004. — Vol. 40, no. 1. — P. 6—9. — DOI:10.1002/hep.20293. — PMID 15239078.
  93. 1 2 Mehta, Sweety (August 25, 2012) Metabolism of Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide and Phenacetin Архивировано 30 августа 2012 года.. pharmaxchange.info
  94. Chiew AL, Gluud C, Brok J, Buckley NA. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD003328. DOI: 10.1002/14651858.CD003328.pub3. — Вмешательства при передозировке парацетамола (ацетаминофена).
  95. Angela L Chiew; Christian Gluud; Jesper Brok; Nick A Buckley. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose // Cochrane Systematic Review - Intervention. — 2018. — С. CD003328. — DOI:10.1002/14651858.CD003328.pub3.
  96. Анальгетики при беременности нарушают развитие половых органов у сыновей
  97. Scialli, AR; Ang, R; Breitmeyer, J; Royal, M.A. A review of the literature on the effects of acetaminophen on pregnancy outcome (англ.) // Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y.) : journal. — 2010. — December (vol. 30, no. 4). — P. 495—507. — DOI:10.1016/j.reprotox.2010.07.007. — PMID 20659550. Архивировано 27 февраля 2014 года.
  98. Rudolph, A.M. Effects of aspirin and acetaminophen in pregnancy and in the newborn (англ.) // Archives of Internal Medicine (англ.) : journal. — 1981. — 23 February (vol. 141, no. 3). — P. 358—363. — DOI:10.1001/archinte.141.3.358. — PMID 7469626.
  99. Eyers, S; Weatherall, M; Jefferies, S; Beasley, R. Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis (англ.) // Clinical and Experimental Allergy (англ.) : journal. — 2011. — April (vol. 41, no. 4). — P. 482—489. — DOI:10.1111/j.1365-2222.2010.03691.x. — PMID 21338428. Архивировано 14 марта 2013 года.
  100. Blaser, JA; Allan, G.M. Acetaminophen in pregnancy and future risk of ADHD in offspring. (англ.) // Canadian Family Physician (англ.) : journal. — 2014. — July (vol. 60, no. 7). — P. 642. — PMID 25022638.
  101. de Fays, L; Van Malderen, K; De Smet, K; Sawchik, J; Verlinden, V; Hamdani, J; Dogné, JM; Dan, B. Use of paracetamol during pregnancy and child neurological development. (англ.) // Developmental Medicine & Child Neurology (англ.) : journal. — 2015. — August (vol. 57, no. 8). — P. 718—724. — DOI:10.1111/dmcn.12745. — PMID 25851072.
  102. Choueiri, TK.; Je, Y.; Cho, E. Analgesic use and the risk of kidney cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. (англ.) // International Journal of Cancer (англ.) : journal. — 2014. — Vol. 134, no. 2. — P. 384—396. — DOI:10.1002/ijc.28093. — PMID 23400756.
  103. Fortuny, J.; Kogevinas, M.; Garcia-Closas, M.; Real, F. X.; Tardòn, A.; Garcia-Closas, R.; Serra, C.; Carrato, A.; Lloreta, J.; Rothman, N.; Villanueva, C.; Dosemeci, M.; Malats, N.; Silverman, D. Use of Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Genetic Predisposition, and Bladder Cancer Risk in Spain (англ.) // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 15, no. 9. — P. 1696—1702. — DOI:10.1158/1055-9965.EPI-06-0038. — PMID 16985032.
  104. N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons. ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99, № 21. — С. 13926—13931.
  105. Данные растворимости из книги Toxicological Analysis /ed. by R.K.Muller. Leipzig, 1995/-846 p., с.372
  106. Cahn, A; Hepp P. Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel (неопр.) // Centralbl. Klin. Med.. — 1886. — Т. 7. — С. 561—564.
  107. 1 2 3 4 Bertolini A., Ferrari A., Ottani A., Guerzoni S., Tacchi R., Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug (англ.) // CNS drug reviews (англ.) : journal. — 2006. — Fall/Winter (vol. 12, no. 3—4). — P. 250—275. — DOI:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. — PMID 17227290.
  108. Morse H.N. Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole (нем.) // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (англ.). — 1878. — Т. 11, № 1. — С. 232—233. — DOI:10.1002/cber.18780110151.
  109. Milton Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee. Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third World. — Stanford University Press, 1992. — P. 88–90. — ISBN 0804716692.
  110. Von Mering J. (1893) Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch 7: 577—587.
  111. 1 2 3 4 Sneader, Walter. Drug Discovery: A History. — Hoboken, N.J. : Wiley, 2005. — P. 439. — ISBN 0471899801.
  112. Lester D., Greenberg L.A., Carroll R.P. The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.) : journal. — 1947. — Vol. 90. — P. 68—75.
  113. Brodie, BB; Axelrod J. The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.) : journal. — 1948. — Vol. 94, no. 1. — P. 22—28. — PMID 18885610.
  114. Brodie, BB; Axelrod J. The fate of acetanilide in man (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.) : journal. — 1948. — Vol. 94, no. 1. — P. 29—38. — PMID 18885611.
  115. Flinn, Frederick B; Brodie B.B. The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.) : journal. — 1948. — Vol. 94, no. 1. — P. 76—77. — PMID 18885618..
  116. Brodie B.B., Axelrod J. The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material (англ.) // J Pharmacol Exp Ther (англ.) : journal. — 1949. — Vol. 94, no. 1. — P. 58—67.
  117. A Festival of Analgesics (недоступная ссылка). Дата обращения 25 августа 2008. Архивировано 15 июня 2010 года.
  118. Американские власти защитили парацетамол — Лекарства : Нольтри / infox.ru
  119. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей : Пособие для врачей. — Москва, 2003.
  120. Сироп содержит 0,06 ХЕ сахарозы в 5 мл, что следует учитывать при лечении больных сахарным диабетом.
  121. Allen A.L. The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat (англ.) // Can Vet J (англ.) : journal. — 2003. — Vol. 44, no. 6. — P. 509—510. — PMID 12839249.
  122. 1 2 3 Richardson, J.A. Management of acetaminophen and ibuprofen toxicoses in dogs and cats (англ.) // J. Vet. Emerg. Crit. Care : journal. — 2000. — Vol. 10, no. 4. — P. 285—291. — DOI:10.1111/j.1476-4431.2000.tb00013.x. (недоступная ссылка)
  123. 1 2 Maddison, Jill E. Small Animal Clinical Pharmacology. — Elsevier Health Sciences, 2002. — P. 260–1. — ISBN 978-0702025730.
  124. 1 2 3 Pardale-V Oral Tablets (недоступная ссылка). NOAH Compendium of Data Sheets for Animal Medicines. The National Office of Animal Health (NOAH) (11 ноября 2010). Дата обращения 20 января 2011. Архивировано 22 ноября 2008 года.
  125. Villar D., Buck W.B., Gonzalez J.M. Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats (англ.) // Vet Hum Toxicol : journal. — 1998. — Vol. 40, no. 3. — P. 156—162. — PMID 9610496.
  126. Meadows, Irina; Gwaltney-Brant, Sharon. The 10 Most Common Toxicoses in Dogs (неопр.) // Veterinary Medicine. — 2006. — С. 142—148. Архивировано 10 июля 2011 года.
  127. Dunayer, E. Ibuprofen toxicosis in dogs, cats, and ferrets (неопр.) // Veterinary Medicine. — 2004. — С. 580—586. Архивировано 10 июля 2011 года.
  128. Johnston J., Savarie P., Primus T., Eisemann J., Hurley J., Kohler D. Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards (англ.) // Environ Sci Technol (англ.) : journal. — 2002. — Vol. 36, no. 17. — P. 3827—3833. — DOI:10.1021/es015873n. — PMID 12322757.
  129. Brad Lendon. Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes, CNN (7 сентября 2010). Архивировано 9 сентября 2010 года. Дата обращения 7 сентября 2010.
  130. Sabrina Richards. It's Raining Mice. The Scientist (1 мая 2012). Архивировано 15 мая 2012 года.

ЛитератураПравить

СсылкиПравить