Пембролизумаб

Пембролизумаб (англ. pembrolizumab) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей, ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело. Разработан компанией Мерк (MSD).

Пембролизумаб
pembrolizumab
Pembrolizumab 5DK3.png
Химическое соединение
Брутто-формула C6534H10004N1716O2036S46
Молярная масса ≈149 кДа
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Моноклональное антитело
Организм-источник Гуманизированные мыши
Мишень Белок PD1 на поверхности иммунных и опухолевых клеток
Классификация
Фармакол. группа Противоопухолевое средство — антитела моноклональные
АТХ
Фармакокинетика
Метаболизм катаболизируется неспецифическими путями
Период полувывед. 27 дней
Экскреция 2 мг/сут
Лекарственные формы
раствор для инфузий (концентрат)
Способы введения
Внутривенное вливание
Другие названия
Китруда, MK-3475, Кейтруда, ламбролизумаб

Ранние названия: ламбролизумаб (англ. lambrolizumab), MK-3475, SCH-900475[1].

В 2015 году пембролизумаб одобрен Еврокомиссией для лечения меланомы[2]. В России препарат зарегистрирован в 2016 году[3] с торговым названием Китруда[4], с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ[5].

ОписаниеПравить

Пембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа[4].

Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого[4]. Он стал первым противоопухолевым препаратом, разрешённым FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов[6]

По рекомендации FDA (США) пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR)[7]. Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии[6].

Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки, рак прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи, рак печени, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы, урогенитальный рак, рак пищевода, карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина, твердые опухоли[1].

Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз[8]

В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака[1]. В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным[9]. Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека[1]. В испытаниях первой фазы, в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение[10].

Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы[11].

Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1[12].

В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей[13].

Фармакологические свойстваПравить

Механизм действияПравить

Пембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2[4]. PD1 является рецептором программируемой смерти (апоптоза) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет[6].

ФармакодинамикаПравить

После лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным[4].

ФармакинетикаПравить

Препарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата[4].

ПрименениеПравить

 
Микрофотография PDL1-положительной карциномы немелкоклеточного рака лёгких

Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого[4], рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов[7]. Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины)[6].

Препарат предназначен для внутривенного введения, 30−минутные инфузии производятся один раз в 3 недели[6] в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента[2].

Показания
  1. Меланома[14].
  2. Немелкоклеточный рак лёгкого, при котором наблюдается положительная экспрессия белка PDL1[5].
  3. Трижды негативный рак молочной железы[15]
Противопоказания[4]
  1. Тяжёлая степень почечной недостаточности.
  2. Тяжёлая и средняя степени печёночной недостаточности.
  3. Беременность и период грудного вскармливания.
  4. Возраст до 18 лет.
Побочные действия

В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов[4].

Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении[11].

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. 1 2 3 4 Pembrolizumab — Merck & Co. Drug Profile (англ.). Adis Insight (30 August 2019).
  2. 1 2 Жулина, Ксения Препарат Кейтруда для лечения меланомы утвержден в Европе. Журнал «Клиническая фармация». Издательство ОКИ (9 августа 2015). Дата обращения: 30 августа 2019.
  3. Пембролизумаб зарегистрирован в России уже по трем показаниям. Новости GMP (7 июня 2017). Дата обращения: 30 августа 2019.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Китруда, инструкция.
  5. 1 2 Новости GMP, 27.10.2017.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Харченко, Евгения Владимировна Пембролизумаб стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения любой солидной опухоли при наличии определенных генетических биомаркеров. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Минздрава РФ (23 мая 2017). Дата обращения: 30 августа 2019.
  7. 1 2 FDA Approves Keytruda (pembrolizumab) as First Cancer Treatment for any Solid Tumor with a Specific Genetic Feature (англ.). Drugs.com (23 May 2017). Дата обращения: 30 августа 2019.
  8. Матвеев, Всеволод Борисович. Реактивируя иммунитет / Всеволод Борисович Матвеев, Анна Сергеевна Маркова // Урология сегодня : журн. — 2018. — № 4 (55). — С. 6–7.
  9. Препарат Кейтруда (пембролизумаб) не достиг основной конечной точки в клиническом исследовании. Журнал «Фармакогенетика и Фармакогеномика» (5 июня 2019). Дата обращения: 30 августа 2019.
  10. Талантов, П. В. 0,05 : Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия. — М. : АСТ : CORPUS, 2019. — С. 317. — 560 с. — (Библиотека фонда «Эволюция»). — ББК 54.1. — УДК 616(G). — ISBN 978-5-17-114111-0.
  11. 1 2 3 Самойленко и Демидов, 2017, с. 22.
  12. Жулина, Ксения FDA ограничило применение препаратов Кейтруда и Тецентрик. Журнал «Клиническая фармация». Издательство ОКИ (4 сентября 2018). Дата обращения: 30 августа 2019.
  13. Vademecum, 2017 (25 апреля).
  14. Hamid et al., 2013.
  15. KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.[аффилированный источник?]

ЛитератураПравить

ДокументыПравить

  • Алиева, Н. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда® : Регистрационный номер ЛП-003972 / ООО «МСД Фармасьютикалс». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. — 18 ноября. — 19 с.
  • Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г. № 2323-р : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.

СсылкиПравить