Римантадин

Римантадин (лат. Rimantadinum, англ. Rimantadine), римантадина гидрохлорид — лекарственное средство из группы ингибиторов нейраминидазы, препарат против вирусов гриппа, применяется для лечения и профилактики гриппа[3]. В настоящее время является устаревшим препаратом[4] из-за резистентности к нему у подавляющего большинства циркулирующих в популяции штаммов гриппа, его назначение пациентам более не рекомендуется[5].

Римантадин
Rimantadinum
(±)-Rimantadine enantiomers structural formulae.png
Rimantadine-3D.png
Химическое соединение
ИЮПАК альфа-метилтрицикло[3.3.1.1/.7]декан-1-метанамин (в виде гидрохлорида)[1]
Брутто-формула C12H21N
CAS
PubChem
DrugBank
Классификация
Фармакол. группа Противовирусные препараты[2]
АТХ
МКБ-10
Лекарственные формы
субстанция-порошок, таблетки 50 мг; сироп 2 мг/мл («Альгирем»); таблетки 139 мг («Полирем»); таблетки 50 мг, покрытые оболочкой («Ремантадин»)[1]
Другие названия
Альгирем, Полирем, Ремантадин, римантадина гидрохлорид, Римантадин-СТИ, Римантадин-УВИ, Римантадин-ФПО, Орвирем, Римантадин, Римантадин Кидс
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

В СССР исследованиями римантадина занимались учёные Института оргсинтеза Академии наук Латвийской ССР в 19641969 годах, в 1969 году Янис Полис и Илзе Грава получили патент на оригинальный метод синтеза препарата. [⇨]

ИсторияПравить

Римантадин был впервые получен в 1963 году в американской компании Du Pont & Co. группой под руководством Уильяма Причарда, исследовавшей производные амантадина и запатентован в США в 1965 году[6][7] в Вилмингтоне, штат Делавэр (на химическую формулу U.S. Patent 3 352 912, 1965 и на метод синтеза U.S. Patent 3 592 934, 1967).[8][9][10] Предложенные У. Причардом методы синтеза основывались на получении римантадина из кетоксима путём восстановления алюмогидридом лития.

Эффективность римантадина в профилактике гриппа была продемонстрирована на животных в 1965 году[11] и в клинических испытаниях в 1968 году[12]. Группа под руководством Серджио Рабиновича в Университете Айовы продемонстрировала терапевтический эффект римантадина при эпидемии гриппа среди заключённых в Форт Мэдисон в 1969 году[13].

В Советском Союзе оригинальная методика синтеза римантадина была предложена группой под руководством Яниса Полиса и Илзе Гравы в Институте органического синтеза Академии наук Латвийской ССР (U.S. Patent 3 852 352, 1969)[14][15].

Физические свойстваПравить

Белый кристаллический порошок, горький на вкус. Растворим в спирте, трудно — в воде.[2]

Химические свойстваПравить

Слабое основание[1].

Эффективность и безопасностьПравить

Согласно инструкции, римантадин эффективен в отношении различных штаммов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего вируса из группы арбовирусов сем. Flaviviridae).

В XXI веке римантадин потерял прежнюю эффективность против вирусов гриппа. В 2011 году Центры по контролю и профилактике заболеваний США констатировали, что почти 100% штаммов вируса гриппа A(H3N2) и A(H1N1), циркулирующих в человеческой популяции, устойчивы к действию препарата, и рекомендовали более не назначать его пациентам[5]. В 2007 году Формулярный комитет РАМН отнёс римантадин к устаревшим препаратам с недоказанной эффективностью[4]. Среди устойчивых к римантадину — вирусы гриппа А H3N2 и H1N1[16].

Для животных римантадин тератогенен и эмбриотоксичен и потенциально опасен также и для человека, хотя исследования его влияние на течение беременности у людей не проводились[17].

Фармакологическое действиеПравить

Римантадин, являясь ингибитором поверхностного белка вируса, действует против вирусов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего вируса из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Также оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие.

Достаточно медленная метаболизация (T1/2 обычно более суток) обуславливает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов — естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов.

Являясь слабым основанием, повышает pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая таким образом передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин угнетает также выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию вирусного генома.

Профилактическое назначение римантадина в суточной дозе 200 мг уменьшает риск заболевания гриппом, а также снижает выраженность симптомов гриппа и серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться при его назначении в первые 18 часов после развития первых симптомов гриппа[1].

ФармакокинетикаПравить

После перорального приёма римантадин почти полностью всасывается в кишечнике вне зависимости от лекарственной формы. Абсорбция — медленная. TCmax — 1-4 ч. Связь с белками плазмы — около 40 %. Объём распределения у взрослых 17—25 л/кг, у детей 289 л/кг. Концентрация в носовом секрете на 50 % выше, чем плазменная. Величина Cmax при приеме 100 мг 1 раз в сутки — 181 нг/мл, по 100 мг 2 раза в сутки — 416 нг/мл.

Римантадин метаболизируется в печени. T1/2 у взрослых 20—44 лет — 25—30 часов, у пожилых пациентов (71—79 лет) и у пациентов с хронической печеночной недостаточностью — около 32 часов, у детей 4—8 лет — 13—38 часов; более 90 % выводится почками в течение 72 ч, в основном в виде метаболитов, 15 % — в неизмененном виде.

При ХПН T1/2 увеличивается в 2 раза. У лиц с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста может накапливаться в токсических концентрациях, если доза не корректируется пропорционально уменьшению клиренса креатинина. Гемодиализ оказывает незначительное действие на клиренс римантадина[1].

Лекарственное взаимодействиеПравить

Парацетамол снижает Cmax римантадина на 11%, Ацетилсалициловая кислота — на 10%. Циметидин снижает клиренс римантадина на 18%[1].

ПрименениеПравить

Римантадин применялся при лечении и профилактике гриппа типа А против адамантан-чувствительные штаммов[1]. В США с 2011 года более не рекомендован к применению из-за устойчивости этих вирусов к нему[18].

ПротивопоказанияПравить

Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст (до 1 года).

Римантадин, как и амантадин, относится к категории «С» для беременных, никаких клинических исследований безопасности их применения для беременных не проводились. Докладывалось только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Однако, как было показано при исследованиях на животных, амантадин и римантадин являются тератогенными и эмбриотоксичными при введении в достаточно высоких дозах[17].

Пациентам с эпилепсией римантадин назначают с осторожностью. Также и при тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности[1].

Побочные действияПравить

Римантадин может вызывать потерю сознания и псевдоэпилептический припадок. Со стороны ЦНС может приводить к снижению способности к концентрации внимания, бессоннице, головокружению, головной боли, нервозности, чрезмерной утомляемости, галлюцинациям, сонливости. Со стороны пищеварительной системы может вызвать сухость во рту, анорексию, гастралгию, тошноту и рвоту[1].

ПримечанияПравить

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Римантадин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы» (недоступная ссылка). Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ. — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Дата обращения: 27 марта 2008. Архивировано 3 сентября 2011 года.
  2. 1 2 3 Римантадин (Rimantadine). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  3. Govorkova, E. A. Neuraminidase inhibitor-rimantadine combinations exert additive and synergistic anti-influenza virus effects in MDCK cells : [англ.] / E. A. Govorkova, H. B. Fang, M. Tan … [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : журн. — 2004. — Vol. 48, no. 12 (December). — P. 4855–4863. — doi:10.1128/AAC.48.12.4855-4863.2004. — PMID 15561867. — PMC 529183.
  4. 1 2 Резолюция Заседания Президиума Формулярного комитета РАМН 16.03.2007 года : [арх. 8 декабря 2011] : doc. — РАМН. — С. 2.

    Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе, отпускаемые без рецепта.

  5. 1 2 Fiore et al., 2011, p. 2, 7.
  6. Патент США № 3352912 на новое производное амантадина (W. W. Prichard)
  7. E. I. DuPont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA
  8. United States Patent № 4551552: Process for preparing rimantadine: «Rimantadine and related compounds useful as antivirals were first described by Prichard in U.S. Pat. Nos. 3,352,912 and 3,592,934. Both patents describe the preparation of rimantadine from the corresponding ketone oxime by reduction with lithium aluminum hydride».
  9. Rimantadine
  10. D. M. Zlydnikov, O. I. Kubar, T. P. Kovaleva, L. E. Kamforin. Study of Rimantadine in the USSR: A Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 3:408-421, p.408: «The promising results obtained with amantadine and the encouragement of Academician A. A. Smorodintsev, led, in 1969, to the initiation of investigations of the new American derivative, rimantadine (Du Pont & Co., Wilmington, Del.)».
  11. Tsunada A, Maasab HF, Cochran KW, Eveland WC. Antiviral activity of alpha-methyl-l-adamantane methylamine hydrochloride. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 553, 1965.
  12. Dawkins AT Jr, Gallager LR, Togo Y, Hornick RB, Harris BA. Studies on Induced Influenza in Man. JAMA 203:1089, 1968.
  13. Rabinovich S, Baldini JT, Bannister R. Treatment of influenza. The therapeutic efficacy of rimantadine HCL in a naturally occurring influenza A2 outbreak. American Journal of Medical Sciences, 257(5):328—335, 1969.
  14. D. M. Zlydnikov, O. I. Kubar, T. P. Kovaleva, L. E. Kamforin. Study of Rimantadine in the USSR: A Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 3, 408—421, 1981
  15. Main achievements of the lab in the development of new antivirals (недоступная ссылка)
  16. Fiore et al., 2011, Summary.
  17. 1 2 Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (США) № 01/5583-9-23 от 26.04.2009 «О направлении материалов по мерам безопасности работы с возбудителем гриппа свиней и больными».
  18. Fiore et al., 2011, Antiviral Agents for Influenza.

ЛитератураПравить