|
}}
'''Синдром Пра́дера — Ви́лли ''' — редкое [[Наследственные заболевания|наследственное заболевание]], причиной которого является отсутствие отцовской копии участка [[Хромосома|хромосомы]] 15q11-13. В этом участке [[15-я хромосома человека|хромосомы 15]] находятся [[ген]]ы, в регуляции которых задействован [[геномный импринтинг]]. Большинство случаев являются спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно [[неменделевское наследование]]. Частота встречаемости — 1 : 12 000-15 000 живорождённых младенцев. Патология встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин<ref>{{Cite web|url=https://web.archive.org/web/20160827215332/https://www.nichd.nih.gov/health/topics/prader-willi/conditioninfo/Pages/at-risk.aspx|title=How many people are affected/at risk for Prader-Willi syndrome (PWS)?|date=2016-08-27|publisher=web.archive.org|accessdate=2019-09-17}}</ref>.
'''Синдром Пра́дера — Ви́лли (СПВ) ''' — это редкое (орфанное) мультисистемное полиморфное генетическое заболевание.
Наиболее частой причиной синдрома (70-75 % случаев) является [[делеция]] участка ''15q11-13'' хромосомы 15, унаследованной от отца. Около четверти случаев обусловлено однородительской дисомией хромосомы 15 ''upd(15)mat'', когда обе 15-е хромосомы у пациента являются копиями материнского происхождения. В незначительном числе случаев синдром связан с нарушением импринтинга или с наличием сбалансированной [[Транслокация|транслокации]] с точкой разрыва внутри участка 15q11-13<ref name="ejhg">{{статья |автор=Buiting K. et al |заглавие= Clinical utility gene card for: Prader-Willi Syndrome|ссылка=http://www.nature.com/ejhg/journal/vaop/ncurrent/full/ejhg201466a.html |язык=en |издание= European Journal of Human Genetics|тип= |год=2014 |том= |номер= |страницы=e1–e3 |doi=10.1038/ejhg.2014.66 |issn=}}</ref>.
Большинство случаев являются спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно [[неменделевское наследование]].
Синдром впервые описали в 1956 году учёные из Швейцарии [[Прадер, Андреа|А. Прадер]] (''A. Prader''), Х. Вилли (''H. Willi'') и А. Лабхарт (''A. Labhart'')<ref>{{статья |автор=Prader A., Labhart A., Willi H. |заглавие=Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter |ссылка= |язык= de|издание= Schweiz. Med. Wschr|тип= |год=1956 |том=1986 |номер= |страницы=1260—1261 |doi= |issn=}}</ref>.
Распространенность - 1:10000 – 30000 живых новорожденных, с одинаковой частотой у женщин и мужчин.
Синдром впервые описали в 1956 году учёные из Швейцарии [[Прадер, Андреа|А. Прадер]] (''A. Prader''), Х. Вилли (''H. Willi'') и А. Лабхарт (''A. Labhart'')<ref>{{статья|ссылка=|автор=Prader A., Labhart A., Willi H.|заглавие=Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter|год=1956|язык=de|издание=Schweiz. Med. Wschr|тип=|том=1986|номер=|страницы=1260—1261|issn=|doi=}}</ref>.
== Генетические аспекты: ==
СПВ возникает при отсутствии экспрессии участка длинного плеча 15-й хромосомы (локусы q11-13), наследуемого от отца (аллель отцовского происхождения). Гены такой же области 15 хромосомы, полученной от матери, в норме не активны и не экспрессируются. Считается, что «отключается» транскрипция генов благодаря метилированию цитозиновых оснований ДНК в период гаметогенеза.
Выделяют '''3 вида поломки''' 15 хромосомы:
* Делеция (65-75%) отцовской 15 хромосомы (q11-13) у ребенка
* Однородительская дисомия (ОРД) (20-30%) - наследование обеих 15-х хромосом материнского происхождения
* Дефекты центра импринтинга (1-3% случаев). У 15% из них отмечается микроделеция центра импринтинга.
== Клиническая картина ==
Для синдрома Прадера — Вилли характерны:
Считается, что в основе СПВ лежит гипоталамическая дисфункция, что диктует развитие множества характерных нарушений синдрома, таких как:
* до рождения — низкая подвижность плода, часто — неправильное положение плода;
* Гиперфагия;
* дисплазия тазобедренных суставов;
* Температурная, болевая дисрегуляция;
* [[ожирение]]; склонность к перееданию (чаще проявляется к двум годам);
* Эндокринопатии:
* пониженный мышечный [[тонус]] (гипотонус); пониженная координация движений;
* маленькие кисти и стопы, низкий рост;
* повышенная сонливость;
* [[страбизм]] (косоглазие);
* [[сколиоз]] (искривление позвоночника);
* пониженная плотность костей;
* густая слюна; плохие зубы;
* сниженная функция половых желёз ([[гипогонадизм]]) и в результате, как правило, бесплодие;
* речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики.
* более позднее половое созревание.
Внешние признаки: у взрослых выражена переносица; лоб высокий и узкий; глаза, как правило, миндалевидные; губы узкие.
o СТГ дефицит (96%-100%)
Как правило, у больного встречается не более пяти вышеуказанных признаков.
o гипогонадизм (90%)
o гипотиреоз (20-30%) с нормальными значениями ТТГ и низким уровнем свободной фракции тироксина
o надпочечниковая недостаточность (15%)
* Одним из ключевых симптомов является мышечная гипотония.
* Коэффициент интеллектуального развития — от 20 до 80 ед. (при норме 85-115 ед.). У большинства отмечается умственная отсталость легкого и среднего уровня.
'''Клинико-антропометрические характеристики синдрома:'''
* Увеличенное соотношение окружности головы к окружности груди;
* Узкая височная часть головы;
* Долихоцефалия;
* Миндалевидный разрез глаз;
* Маленький рот с тонкой верхней губой;
* Опущенные углы рта с обильным и густым слюноотделением;
* Маленькие размеры кистей и стоп (акромикрия) с характерными прямыми боковыми и внутренними краями кистей и голеней.
'''Пренатально:'''
* Сниженная двигательная активность плода;
* Часто неправильное внутриутробное положение (тазовое предлежание);
* Многоводие.
Дети с СПВ обычно рождаются доношенными, нередко с незначительной внутриутробной гипотрофией.
'''Новорожденные и дети до 2-х лет''':
* Мышечная гипотония различной степени выраженности (100%);
* Слабость или отсутствие рефлексов, в том числе сосательного (что в большинстве случаев приводит к необходимости установления назогастрального зонда или гастростомы).
У 90-100% детей с СПВ выявляется задержка психомоторного и речевого развития и сложность в наборе массы тела в этом периоде жизни.
* В подавляющем числе случаев у новорожденных детей СПВ признаки гипогонадизма (у девочек - гипоплазия малых половых губ и клитора, у мальчиков – гипоплазия полового члена, мошонки и крипторхизм)
* Температурная лабильность и высокий порог болевой чувствительности.
'''2-6 лет''':
Мышечная гипотония может почти полностью исчезнуть. Дети становятся более сильными и активными.
Обычно в этот период дети добродушны (с покладистым, легким характером) и ласковы, но около половины детей с СПВ к дошкольному возрасту становятся упрямыми с периодическими нарушениями поведения.
Может резко повышаться заинтересованность пищей и гиперфагия.
Патологическая прибавка в весе начинается в среднем с 2-х лет жизни.
'''Школьный, подростковый возраст и взрослые:'''
* Гиперфагия с отсутствием насыщения
* Ожирение (при отсутствии должного строгого образа жизни больного)
* Задержка роста (конечный рост мужчин-155 см, женщин-148 см) ''* без применения СТГ''
* Психические и поведенческие нарушения (повышенная тревожность, вспышки гнева, упрямство, дерматиломания, самоповреждение в основном в виде подергиваний за кожу («skin-picking»), расчёсывание укусов, обкусывание ногтей и т.д.)
Галлюцинации, паранойя и депрессивное состояние могут возникать примерно у 5-10% больных молодых людей.
Обсессивно-компульсивные расстройства.
Планирование, строгое соблюдение намеченного плана действий важны для этих пациентов, а спонтанность же, наоборот, вызывает у них повышеннную стрессорную реакцию.
С возрастом и увеличением ИМТ тяжесть нарушений поведения нарастает.
* Сложности с обучением
* УО средней и легкой степени, достаточно редко тяжелая степень.
* Артикуляционно-речевые нарушения
* Низкая физическая активность
* Апноэ сна
* Замедленное половое созревание
* В разной степени выраженности другие вторичные патологические состояния органов и систем (например, эндокринопатии, сколиоз, остеопороз, кариес, [[страбизм]] (косоглазие) и многое другое)
* Часто выявляют сахарный диабет
Выделяют '''7 стадий развития пищевого поведения''' (*По данным Miller J.L. с соавт.)
0 – снижение двигательной активности плода, низкий вес при рождении
1а - 0-9 месяцев жизни – гипотония, проблемы при кормлении
1б - 9-25 месяцев жизни – отсутствие проблем при кормлении, нормальный аппетит
2а - 2,1-4,5 лет жизни – прибавление веса без повышения аппетита или избыточно калорийного питания
2б - 4,5- 8 лет жизни – набор веса, сопровождающийся повышением аппетита, избыточным потреблением калорий
3 - 8 лет жизни и старше – гиперфагия, редко сопровождающаяся насыщением
4 - от 20 до 40-50 лет жизни – менее выраженная гиперфагия
'''Гиперфагия''' при СПВ характеризуется тяжелым и прогрессирующим течением. Пациенты с СПВ отдают предпочтение сладостям и другой высококалорийной пище, но так же пациенты могут употреблять несъедобные продукты. Еду они стараются достать любыми способами, прибегая к хитростям, обману, воровству пищевых продуктов или денег для покупки еды.
Постоянное чувства голода, полифагия и отсутствие насыщения диктует необходимость постоянного контроля окружающих за весовыми параметрами людей с СПВ и доступностью пищевых продуктов и на протяжении всей жизни. Так как в противном случае без строгого ограничения пищи ожирение при этом синдроме становится морбидным с последующим развитием тяжелых осложнений.
== Диагностика ==
Синдром диагностируется путём генетического анализа, рекомендуемого для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом).
Диагноз СПВ возможно предположить по клинико-антропометрическими характеристикам синдрома и клинической картине.
Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли» врачи ошибочно ставят диагноз «[[синдром Дауна]]» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще).
Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой, опытный генетик сможет быть уверен в диагнозе, не дожидаясь результатов исследования кариотипа.
Для подтверждения диагноза необходимо молекулярно-генетическое исследование:
* Анализ аллельного метилирования промоторной области гена SNRPN методом метиспецифической ПЦР.
* Микросателитный анализ.
Диагностика важных сопутствующих состояний, таких как эндокринопатии, остеопороз, апноэ и т.д.
== Лечение ==
Синдром Прадера — Вилли является врождённой [[генетика|генетической]] аномалией; в настоящее время специфические способы его лечения не разработаны.
Специфической терапии пока не существует.
Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать [[массаж]] и другие виды специальной терапии. Рекомендуются использование специальных методик развития ребёнка, занятия с [[логопедия|логопедом]] и [[дефектология|дефектологом]]. Показан приём «[[гормон]]ов роста», заместительная гормональная терапия (с применением [[гонадотропин]]ов).
Залог успеха эфффективного ведения пациентов с СПВ - как можно раннее выявления синдрома.
Диетотерапия и тотальный контроль со стороны окружающих.
Адекватная физическая нагрузка.
Заместительная гормональная терапия:
* Рекомбинантный гормон роста (соматотропин) ''* в метаболической или ростовой дозировке''
И коррекция патологических состояний в индивидуальном порядке (Левотироксин, половые гормоны, глюкортикоиды и т.п.)
Рекомендуется использование специальных методик развития ребенка, массажи, ЛФК, войта-терапия, занятия с логопедом и дефектологом.
А так же индивидуально коррекция симптоматики (например, коррекция косоглазия, опущение яичек и т.д.)
Гипогонадизм обычно проявляется в [[Микропенис|микропении]] ([[микропенис]] — половой член аномально малого размера) и неопущении яичек у мальчиков ([[крипторхизм]]); врачи могут посоветовать подождать, пока яички опустятся сами, или порекомендовать хирургическое вмешательство либо гормонотерапию.
== Прогноз ==
Относительно благоприятный. Зависит от степени ожирения и коррекции сопутствующих заболеваний и состояний. Продолжительность жизни больных может достигать 60 лет и более.
Для коррекции избыточной массы тела применяется диета с ограничением количества [[жиры|жиров]] и [[углеводы|углеводов]]. Из-за ожирения, сопутствующего синдрому, нужно пристально следить за количеством и качеством пищи, поглощаемой человеком с синдромом Прадера — Вилли (обычно люди с таким синдромом способны много съесть, не наедаясь).
== Вероятность повтора рождения ребенка с СПВ в семье: ==
Чаще всего СПВ возникает спорадически.
Возможным осложнением может стать [[апноэ во сне|апноэ]] (задержка дыхания во сне).
* При наличии у ребенка делеции или ОРД риск повторного возникновения синдрома в семье очень низкий (< 1%).
== Риск ==
<nowiki>*</nowiki>но при делеции, возникшей в результате транслокации или структурных перестроек с вовлечением 15 хромосомы, риск повторных случаев СПВ может достигать 15%.
Риск, что следующий ребёнок у тех же родителей родится также с синдромом Прадера — Вилли, зависит от механизма, вызвавшего генетический сбой.
Этот риск меньше 1 %, если у первого ребёнка делеция гена или партеногенетическая (однородительская) дисомия; составляет до 50 %, если сбой вызван мутацией; до 25 % — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое обследование.
* При дефекте импринтинга риск повторного возникновения СПВ в семье до 50%.
== Перспективы развития ==
== Интеллектуальное развитие при СПВ: ==
У большинства людей с синдромом Прадера — Вилли наблюдается задержка психического и речевого развития.
Согласно исследованиям, которые провели Л. М. Керфс и Дж. П. Фринс (1992)<ref>{{Статья|автор=L. M. Curfs, J. P. Fryns|заглавие=Prader-Willi syndrome: a review with special attention to the cognitive and behavioral profile|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1340242|издание=Birth Defects Original Article Series|год=1992|том=28|выпуск=1|страницы=99–104|issn=0547-6844}}</ref>,
nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in
Prader-Willi syndrome: a study of five cases. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 80, 573—579</ref>.
== См. также ==
| 