Двуцепочечные РНК могут активировать экспрессию генов по механизму, называемому активацией генов малыми РНК ({{lang-en|RNAa, small RNA-induced gene activation}}). Показано, что двуцепочечные РНК, комплементарные промоторам генов-мишеней вызывают активацию соответствующих генов. Активация РНК при введении синтетических двуцепочечных РНК (малых активирующих РНК, {{lang-en|small activating RNA}}) в клетки человека. Не известно, имеется ли подобная система в клетках других организмов.<ref name= LiLC>{{cite book |chapterurl=http://www.horizonpress.com/rnareg|author= Li LC|year=2008|chapter=Small RNA-Mediated Gene Activation|title=RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity|publisher=Caister Academic Press|id=[http://www.horizonpress.com/rnareg ISBN 978-1-904455-25-7]}}</ref>
Поскольку [[РНК-интерференция]] пересекается со множеством других цепочек реакций, не удивительно, что при экспериментальном введении миРНКмалых интерферирующх РНК могут включаться неспецифические эффекты. КогдаПоявление клеткадвухцепочечных млекопитающихРНК встречаетв двукцепочечнуюклетках РНК,млекопитающих такуюможет какбыть мнРНК,следствием оназаражения можетвирусом принятьи еепоэтому заприводит продукт вируса ик запуститьзапуску иммунныйиммунного ответответа. КромеБолее того, посколькутак как структурно связанныепохожие [[микроРНК]]модулируютизменяют экспрессию генов главнымпутем образомнеполного черезспаривания взаимодействиес cмишенью матричной РНК (мРНК), котораявведение служитмалых иминтерферирующих целью, введение миРНКРНК может вызвать нежелательный побочный эффект потери цели.
=== Врожденный иммунитет ===
Введение слишком большого количества миРНКмалых интерферирующх РНК может вызвать побочные эффекты из-за того, что включается врожденный иммунный ответ. Большая часть данных на сегодняшний день говорит о том, что это вероятно происходит из-за активации протеин-киназы R, которая чувствительна к миРНК, хотя ген RIG I ({{lang-en|retinoic acid inducible gene I}}) тоже может участвовать. Описаны также случаи индукции цитокинов через рецептор TLR 7 ({{lang-en|toll-like receptor 7}}). Один из перспективных методов уменьшения побочных эффектов состоит в апеобразовании миРНК в микроРНК. МикроРНК возникают естественным образом, поэтому при использовании этого естественного механизма можно ожидать того же эффекта нокдауна генов, но при сравнительно невысокой концентрации получающихся миРНК. Это должно свести к минимуму побочные эффекты.
