Некоторое время спустя, римляне опасавшисьопасаясь возросшего могущества [[Понтийское царство|Понтийского царства]], стали подталкивать Никомеда к войне с Митридатом. Никомед вторгся в понтийские области и опустошил их до города Амастриды. Это послужило поводом для Первой Митридатовой войны. Она началась с битвы у реки Амейона, куда Никомед привел на помощь римским отрядам 56-тысячное войско. В начале вифинцы стали теснить понтийцев, но потом против них были брошены серпоносные колесницы, которые нанесли нападающим большой урон. От этого солдаты Никомеда пришли в замешательство, а затем, атакованные вновь, обратились в бегство. Большая часть вифинцев была перебита, сам Никомед с оставшимися живых бежал в Пафлагонию. Митридат захватил огромное число пленных, но потом всех их отпустил по домам, снабдив на дорогу деньгами. Этим он заслужил себе славу милосердного.
Поскольку и римляне не смогли сдержать Митридата, то он в короткий срок занял всевсё царство Никомеда. Потеряв своесвоё государство, Никомед долго скитался по чужим землям. Наконец, он добрался до Рима и получил помощь от сената. В [[84 до н. э.]] римский военачальник [[Сулла]], смог разгромить Митридата, и вернул Вифинию Никомеду.
В [[80 до н. э.]] [[Юлий Цезарь]] был римским послом при дворе Никомеда. Врагами Цезаря распространялись слухи о гомосексуальных отношениях между ним и Никомедом; они прозвали его «вифинской царицей» и «царской подстилкой», была сочинена солдатская песня на эту тему. [[Светоний]] (Caes., ii., 45-53) признавал достоверность этих слухов в своей биографии Цезаря.
