AMPA-рецептор: различия между версиями

Субъединицы АМРА-рецепторов являются модульными структурами, состоящими из четырехчетырёх участков, которым присуща высокая степень автономности: внеклеточный амино-терминальный домен ({{lang-en|amino-terminal domain, ATD}}); внеклеточный домен, который связывается с лигандами ({{lang-en|ligand-binding domain, LBD}}); трансмембранный домен ({{lang-en|transmembrane domain, TMD}}) и внутриклеточный карбоксил-терминальный домен ({{lang-en|carboxyl-terminal domain, CTD}}) (см. Рисунок 1). СуществуютСуществует четыре типа субъединиц, формирующих АМРА-рецептор: GluR1, GluR2, GluR3 и GluR4; при образовании функционального АМРА-рецептора они комбинируются по четыре, образуя [[тетрамер]]. Большинство АМРА-рецепторов является гетеротетрамерами, составленными «диммером димеров»: одна субъединица в каждом из двух димеров обычно GluR2, а другая — GluR1, GluR3 или GluR4<ref name="Shi 1999">{{cite journal

LBD AMPA-рецептора формирует два внеклеточных сегмента, чтокоторые исторически называются S1 и S2 (см. Рисунок 2)<ref name="Stern-Bach 1994">{{cite journal

}}</ref>. Эти два сегмента формируют клешнеподобную структуру, в которой сегмент S1, расположенный на амино-терминальном конце мембранной петли М1, формирует одну еееё половину, а сегмент S2, расположенный между петлями М2 и М3, формирует другую (см. Рисунок 2). Место связывания агониста помещается внутри «клешни» между двумя сегментами. Контакты между поверхностями сегментамив S1, принадлежащих к разным субъединицсубъединицам димера, создают несколько дополнительных мест связывания молекул алостеричных модуляторов<ref name="Sobolevsky 2009">{{cite journal

Активация рецептора начинается ссо связывания агониста с LBD. [[Глутамат]], [[АМРА]] и их аналоги содержат комбинации атомов, соответствующих α- аминной и α- карбоксильной группам; эти группы связываются с соответствующими участками аминокислотных остатков на месте связывания рецептора (см. Риcунок 1). Далее в процессе активации АМРА-рецептора благодаря связыванию молекулы лиганда происходит изменение конформации LBD. После связывания с агонистом сегменты S1 и S2 смыкаются гораздо теснее, чем когда рецептор находится в свободном состоянии. Сегмент S2 сдвигается и вызывает конформационную перестройку коротких цепочек аминокислотных остатков, которые объединяют LBD и TMD; сегменты М3 в TMD субъединиц, в свою очередь, расходятся, открывая ионный канал клеточной мембране (см. Рисунок 2)<ref name="Hansen 2007">{{cite journal

}}</ref>. Движение сегментов S1 и S2 относительно друг друга приводит к нестабильному состоянию LBD и TMD. Стабильность макромолекулы может быть восстановленовосстановлена ​​в случае обратного открытия «клешни» в LBD, что происходит в случае закрытия ионного канала, и приводит к диссоциации комплекса лиганд-рецептор. Другой путь восстановления стабильности в макромолекуле заключается в перестройке конформации на контактной поверхности между субъединицами, которые формируют димер: тогда стабильность макромолекулы восстанавливается, лиганд остаетсяостаётся связанным с ней, но ионный канал закрывается. Такое состояние рецептора называют «десенситизованным»: находясь в немнём, рецептор неактивен (потому что ионный канал закрыт), но не может быть активирован, так как место связывания агониста уже занято его молекулой<ref name="Weston 2006">{{cite journal

TMD АМРА-рецепторов состоит из четырехчетырёх трансмембранных (то есть, пронизывающих клеточную мембрану) сегментов: М1, М2, М3 и М4. В начале исследований рецептора такая структура TMD вызвала некоторое недоразумение: если аминокислотная цепь белковой макромолекулы проходит сквозь клеточную мембрану четноечётное число раз, то её С-конец и N-конец должны быть расположены с одной стороны мембраны; но в то же время молекулярно-биологическими методами было установлено, что С-конец макромолекулы рецепторной субъединицы находится внутри клетки, а N-конец — снаружи. Противоречие исчезло, когда выяснилось, что сегмент М2 не проходит мембрану насквозь, а изгибается и выходит снова на той же (внутриклеточной) её стороне (см. Рисунок 2)<ref name="Hollmann 1994">{{cite journal

}}</ref>. Такое взаимодействие обеспечивает регуляцию функционирования рецепторов (активацию /или деактивацию, мембранный транспорт и т. д.) как ответ на ход внутриклеточных процессов.