Алкогольдегидрогеназа: различия между версиями

→‎Преамбула: Попытался исправить ляпы, связанные с тем, что перевод, очевидно, был выполнен "на скорую руку"
(→‎Преамбула: Попытался исправить ляпы, связанные с тем, что перевод, очевидно, был выполнен "на скорую руку")
== Фармакогенетика алкогольдегидрогеназы ==
 
Алкоголь дегидрогеназа (АДГ) –фермент– фермент, представленный различными формами. Были охарактеризованы 5 классов АДГ. Их фармакогенетика не была широко изучена, но хорошо известны их субстраты: кроме этанола и других алифатических спиртов, включает 4-гидроксиненал (4-hydroxynonenal)гидроксиноненаль, альдегиды, полученные перекисным окислением липидов, стероиды, гидроксигидроксилированные жирные кислоты ( hydroxy fatty acids), промежуточные соединения медиаторных путей в процессе образованиеобразования ретиноевой кислоты из витамина А.<ref name="a">Jörnvall, H., Höög, J. O., Persson, B. & Parés, X. Pharmacogenetics of the alcohol dehydrogenase system. Pharmacology 61, 184–91 (2000).</ref>
 
=== Класс I (ADH1) ===
Обладают этанол-окислительной активностью. Гены трех типов ADH1A, ADH1B, и ADH1C кодируют α, β, и γ субъединицы, которые могут образовывать гомо- и гетеродимеры, которые ответственны за большую часть окислительной активности печени по отношению к этанолу.<ref name="b">Edenberg, H. J. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res. Health 30, 5–13 (2007).</ref> Некоторые исследования продемонстрировали меньший риск стать алкоголиком для азиатов с наличием ADH1B2 [[Аллели|аллеля]] (частота 60-80% в азиатских популяциях и около 4% в безалкогольных европейских популяциях).<ref>Whitfield, J. B. et al. ADH Genotypes and Alcohol Use and Dependence in Europeans. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 1463–1469 (1998).</ref> Также некоторые исследования указывают на распространение аллеля ADH1C1 среди безалкогольной популяции.<ref>Borràs, E. et al. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in europeans: the ADH2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH3*1. Hepatology 31, 984–9 (2000).</ref>
Некоторые доклады продемонстрировали меньший риск стать алкоголиком для азиатских лиц с наличием ADH1B2 аллеля (частота 60-80% в азиатских популяциях и около 4% в безалкогольных европейских популяциях).<ref>Whitfield, J. B. et al. ADH Genotypes and Alcohol Use and Dependence in Europeans. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 1463–1469 (1998).</ref> Также некоторые исследования указывают на распространение аллеля ADH1C1 среди безалкогольной популяции.<ref>Borràs, E. et al. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in europeans: the ADH2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH3*1. Hepatology 31, 984–9 (2000).</ref>
=== Класс III (ADH3) ===
Высоко консервативны, активны по отношению к глутатион-конъюгированному формальдегиду (glutathione-conjugated formaldehyde), а также к глутатион-NO и к свободным гидроксигидроксилированным жирным кислотам и лейкотриенам. Ферменты класса III участвуют в пути ликвидации формальдегида и имеют древнее происхождение от прокариот, но несмотря на это формы фермента АДГ3 варьируются незначительно.<ref name="a" />
=== Класс IV (ADH4) ===
Обладают ретинол-дегидрогеназной активностью, участвуют в формированиеформировании ретиноевой кислоты и, следовательно, в регуляции дифференцировки клеток позвоночных.<ref>Involvement of Alcohol Dehydrogenase, Short-Chain Dehydrogenase/Reductase, Aldehyde Dehydrogenase, and Cytochrome P450 in the Control of Retinoid Signaling by Activation of Retinoic Acid Synthesis - Biochemistry (ACS Publications). Available at: http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/bi961176%2B. (Accessed: 15th May 2016)</ref>
== Влияние различных АДГ на метаболизм этанола ==
На основании кинетических свойств различных вариантов и предполагаемого содержания фермента АДГ в печени, исследователи рассчитали вклад различных ферментов АДГ на способность печени окислять этанол. Для человека (средний вес которого 70 кг), у которого концентрация этанола в крови приблизительно 100 мг / 100 мл, если он гомозиготен по ADH1B1 и ADH1C1 ферменты класса I окисляют 70% этанола. Для человека гомозиготного по ADH1B1 и ADH1C2 окислительная способность составляет 80%. Присутствие ADH1C2 аллели будет связан со слегка пониженной окислительной способности, в то время как наличие adh1b2 и adh1b3 аллели было бы связано с существенно более высокой окислительной способности (то есть более быстрое окисление этанола в ацетальдегид). Эти расчеты приближены, так как не учитывают размер печени и различия экспрессии генов.<ref>O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J. & Li, T.-K. Clamping Breath Alcohol Concentration Reduces Experimental Variance: Application to the Study of Acute Tolerance to Alcohol and Alcohol Elimination Rate. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 202–210 (1998).</ref>
Для человека (средний вес которого 70 кг), у которого концентрация этанола в крови приблизительно 100 мг / 100 мл, если он гомозиготен по ADH1B1 и ADH1C1 ферменты класса I окисляют 70% этанола. Для человека гомозиготного по ADH1B1 и ADH1C2 окислительная способность составляет 80%. Присутствие ADH1C2 аллели будет связан со слегка пониженной окислительной способности, в то время как наличие adh1b2 и adh1b3 аллели было бы связано с существенно более высокой окислительной способности (то есть более быстрое окисление этанола в ацетальдегид). Эти расчеты приближены, так как не учитывают размер печени и различия экспрессии генов.<ref>O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J. & Li, T.-K. Clamping Breath Alcohol Concentration Reduces Experimental Variance: Application to the Study of Acute Tolerance to Alcohol and Alcohol Elimination Rate. Alcohol. Clin. Exp. Res. 22, 202–210 (1998).</ref>
 
Гены ADH1B и ALDH2 (ген, кодирующий одного из представителей семейства альдегиддегидрогиназ) являются наиболее сильно связаны с риском развития алкоголизма. Они способны уменьшить риск алкоголизма путем увеличения локальных уровней ацетальдегида, либо за счет быстрого окисления этанола, либо за счет медленного окисления ацетальдегида. Точный баланс между скоростями окисления этанола и ацетальдегида может иметь решающее значение при определении концентрации ацетальдегида в клетках, таким образом, что небольшие различия в относительной активности ADG и ALDH можетмогут произвестивызвать значительные различия в концентрации ацетальдегида).<ref>Kitson, K. E. Regulation of Alcohol and Aldehyde Dehydrogenase Activity: A Metabolic Balancing Act With Important Social Consequences. Alcohol. Clin. Exp. Res. 23, 955–957 (1999).</ref>
 
Из-за этого тонкого баланса, влияние вариаций генов ADG и ALDH генов на риск развития алкоголизма может быть продемонстрировано только независимо друг от друга, то есть, исследователи могут определить различия в риске между людьми, несущихнесущими различные аллели одного гена, но идентичныхидентичные аллелейаллели других генов.<ref name="b" />
== Алкогольдегидрогеназа каки основнойвитамин медиатор ретиноевой кислоты.А ==
Семейство ферментов алкогольдегидрогеназыалкогольдегидрогеназ (АДГ), может функционироватьпринимать участие в метаболизме ретинола, в виде спиртового (витамина А), а также в метаболизме этанола. Некоторые члены семьи АДГ предпочитают ретинол в качестве субстрата надвместо этаноломэтанола, и их способность окислять ретинол конкурентно ингибируется опьяняющимвысокими уровнемконцентациями этанола. Кроме того, существует семейство альдегиддегидрогеназаальдегиддегидрогеназ (ALDH), содержащийсодержащее несколько членовпредставителей, предпочитающих ретиналь в качестве субстрата надвместо ацетальдегида.<ref>Zile, M. H. Symposium : Functional Metabolism of Vitamin A in Embryonic Development Vitamin A and Embryonic Development : An Overview 1 , 2. 455–458 (1998).</ref>
== Конформационные изменения и катализ алкогольдегидрогеназы. ==
Как показано с помощью рентгеновской кристаллографии, в печени лошади алкоголь дегидрогеназаалкогольдегидрогеназа претерпевает глобальноеглобальные конформационные изменения при связывании НАД + или НАДН, свключающие поворотомповорот каталитического домена относительно кофермент-связывающего домена и заделкуперестройку активного сайта для получения каталитически -активного фермента. Изменение конформации требует полного кофермента и зависит от различных химических или мутационных замен, которые могут увеличить каталитическийкаталитическую оборотактивность за счет изменения кинетики изомеризации и скорости диссоциации коферментов.<ref name="c">Plapp, B. V. NIH Public Access. 493, 3–12 (2011)</ref>
 
После того, как фермент связывает NADсвязал НАД+ и закрывается, субстрат вытесняет гидроксид, связанный с каталитическим цинком;. Этот обмен может включать реакцию двойного смещениязамещения, где карбоксильная группа остатка глутаматаглутаминовой перваякислоты смещаетсначала замещает гидроксид (инвертированный тетраэдрической координации цинка), а затемзатемсубстрат экзогенныйзамещает лигандостаток смещает глутаматглутамата. ПолученныйВ полученном энзимфермент-НАД + -алкоголяталкоголятном комплекскомплексе готов для переносаатом водорода. Конформационные изменения алкогольдегидрогеназы демонстрируют важность динамики белкапереносится вна катализекофермент.<ref name="c" />
 
 
Анонимный участник