Первым европейцем, достигнувшим берегов Миссисипи, считается испанец [[Сото, Эрнандо де (конкистадор)|Эрнандо де Сото]] (1541 год), хотя существуют и другие мнения. Первым из европейцев проплыл по реке [[Робер де ла Саль]] в 1681—1682 гггодах. В 1518 или 1519 году в дельту реки заходили суда испанской экспедиции [[Альварес де Пинеда, Алонсо|Алонсо Альвареса Пинеды]], а в конце октября 1528 года к дельте Миссисипи вышла другая испанская экспедиция — [[Нарваэс, Панфило де|Панфило Нарваэса]], который, как и несколько его спутников, утонул в водах реки<ref>См. Магидович В. И., Магидович И. П. Очерки по истории географических открытий. Т. 2 М., 1983.</ref>. Испанцы называли реку «Река Святого Духа» ({{lang-es|Río del Espíritu Santo}}; кто дал ей это имя — де Сото или кто-то из его предшественников, точно не известно.
В [[XVII век]]евеке началось исследование реки французскими путешественниками. В 1682 году вся низменность Миссисипи была объявлена владением Франции и в честь французского короля [[Людовик XIV|Луи XIV]] была [[Французская Луизиана|названа Луизианой]]. В 1718 году в 160 километрах от устья был основан [[Новый Орлеан]]. По [[Парижский мирный договор (1763)|Парижскому договору 1763 года]] земли к востоку от устья Миссисипи были переданы [[Великобритания|Великобритании]], а к западу — [[Испания|Испании]]. В 1800 году [[Франция]] выкупила [[Луизиана (Новая Испания)|Испанскую Луизиану]], [[Луизианская покупка|продав её]] в 1803 году [[США]]. Победа над Великобританией в Орлеанском сражении в 1812 году дала США право на обладание всем [[устье реки|устьем]] реки Миссисипи.
