Дилтиазем

Дилтиазем (новолат. Diltiazem) — блокатор кальциевых каналов, производное бензотиазепина, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным эффектами.

Дилтиазем
Diltiazem
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК D-"цис"-3-Ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-(диметиламино)- этил]-2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид
Брутто-формула C22H26N2O4S
Молярная масса 414.519 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
Фармакол. группа Блокаторы кальциевых каналов (производные бензотиазепина)
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 40%
Связывание с белками плазмы 70–80% (40% — с кислым альфа-гликопротеином, 30% — с альбумином)
Метаболизм Печень цитохрома P450, основные метаболиты: деацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем
Период полувывед. 3-4.5 часа
Экскреция Почки - 35%, ЖКТ - 60%
Лекарственные формы
таблетки, капсулы, лиофилизированный порошок для инъекционных растворов
Способы введения
орально, в/в (струйно, капельно)
Другие названия
Алдизем, Алтиазем, Ангизем, Апо-Дилтиаз, Блокальцин, Гербессер, Диазем, Диакордин, Дилакор, Дилей Тиазем SR, Дилжина, Дилзем, Дилкардия, Дилтазем, Дилтизем, Дильрен, Дильцем, Зильден, Кардизем, Кардил, Кортиазем, Литизем, Тиакем, Зилден, Этизем
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Физические свойства править

Белый или не совсем белый кристаллический порошок с горьким вкусом. Нечувствителен к свету. Растворим в воде, метаноле, хлороформе.

Фармакологическое действие править

По действию близок к верапамилу, но несколько сильнее влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца и меньше угнетает инотропную функцию миокарда. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия[1].

Дилтиазем блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа и ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (снижает внутриклеточное содержание Ca2+). В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс «возбуждение-сокращение». Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV-проводимость, уменьшает ЧСС (не изменяет или незначительно уменьшает максимальную ЧСС при нагрузке), снижает потребность миокарда в кислороде несколькими механизмами (уменьшением потребления энергии миокардиальными клетками; уменьшение активности системы образования и проведения возбуждения с параллельным угнетением тахикардиальных реакций; понижение тонуса периферических артерий и артериол с параллельным понижением ОПСС, АД, т.е. посленагрузки), расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток, предотвращает или устраняет коронарный спазм, снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС, проявляет (не всегда) незначительный отрицательным инотропный эффект (в концентрациях, при которых отсутствует отрицательный инотропный эффект, дилтиазем вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий), редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию, улучшает мозговой и почечный кровоток.

Обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной гипертензии. Степень уменьшения АД коррелирует с уровнем гипертензии (у людей с нормальным АД отмечается лишь минимальное его понижение). Гипотензивное действие проявляется как в горизонтальном, так и в вертикальном положении.

Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления левого желудочка.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта Ca2+ в тканях сердца, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AV узле (у больных с СССУ, людей пожилого возраста, у которых блокада Ca2+-каналов может препятствовать генерации импульса в синусном узле и вызывать SA блокаду).

Клиническая фармакология править

Длительная терапия не сопровождается гиперкатехоламинемией, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II.

Эффективность при суправентрикулярных тахикардиях связана с увеличением (на 20%) эффективного и функционального рефрактерного периода AV узла и удлинением времени проведения в AV узле (при нормальной ЧСС действие на AV узел минимально). Замедляет желудочковый ритм у пациентов с высокой частотой желудочковых сокращений при мерцании и трепетании предсердий. Восстанавливает нормальный синусовый ритм при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, прерывает циркуляцию возбуждения по типу re-entry при узловых тахикардиях и тахикардиях с реципрокным проведением, в т.ч. WPW-синдроме. Длительное применение сопровождается небольшим увеличением синоатриального интервала PR на ЭКГ. При синдроме слабости синусного узла достоверно увеличивает продолжительность синусового цикла. При мерцании и трепетании предсердий в условиях болюсного введения эффективно понижает ЧСС (не менее чем на 20% у 95% пациентов). Действие обычно наступает через 3 мин и достигает максимума в пределах 2-7 мин. Урежение ритма сохраняется в течение 1-3 ч. При длительном инфузионном введении понижение ЧСС на 20% отмечается у 83% пациентов и сохраняется после введения на период от 0,5 ч до 10 ч. Эффективность в восстановлении синусового ритма при пароксизмальных суправентрикулярных тахикардиях составляет 88% в течение 3 мин. У пациентов с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия) не изменяет сократимость, конечное дАД в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров. Оказывает минимальное действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Длительная (8 мес) терапия не сопровождается развитием толерантности и изменением липидного профиля плазмы. Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией. В обычных терапевтических дозах не влияет на смертность, однако у больных с признаками застоя в легких увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений на 40%. У пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне тромболитической терапии активатором плазминогена повышал частоту геморрагических осложнений в 5 раз.[2]

Есть указания на возможность использования дилтиазема в реанимации. При реанимации с применением адреналина и хлористого кальция эффективность ниже, чем при замене хлористого кальция дилтиаземом; по-видимому, высокие концентрации дилтиазема препятствуют перегрузке, обусловленной клеточным кальцием и катехоламинами.

Кардиопротективному действию дилтиазема во многом способствует также его способность угнетать агрегацию тромбоцитов и улучшать реологические свойства крови.

Фармакокинетика править

Хорошо всасывается из ЖКТ (70-90%). Биодоступность составляет 40% (выражен эффект «первого прохождения» через печень). Cmax достигается через 2–4 ч (табл.), 3,9–4,3 ч (капс. 180 мг), 5–7 ч (табл. ретард), 6–14 ч (капс. пролонг.). Объем распределения 5,3 л/кг. T1/2 составляет 1–3 ч (при в/в введении), 3–4,5 ч (табл.), 5–7 ч (табл. ретард), 7,3–14,7 ч (капс. 180 мг). Связывается с белками плазмы на 70–80% (40% — с кислым альфа-гликопротеином, 30% — с альбумином). Действие развивается в течение 3 мин при быстром в/в введении, через 2–3 ч (капс. пролонг.) или 30–60 мин (табл.) при назначении внутрь. Длительность действия при приеме внутрь составляет 4–8 ч (табл.) и 12–24 ч (капс. пролонг.). Метаболизируется в печени путём деацетилирования, деметилирования при участии цитохрома P450 (в дополнение к конъюгации). Два основных метаболита, обнаруживаемые в плазме после приема внутрь — деацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Деацетилированный метаболит обладает свойствами коронарного вазодилататора (концентрация в плазме составляет 10–20%, активность — 25–50% таковой дилтиазема), способен к кумуляции. При однократном в/в введении указанные метаболиты в плазме не обнаруживаются. Концентрируется в желчи и подвергается энтерогепатической циркуляции. Экскреция (в т.ч. метаболитов) осуществляется преимущественно через ЖКТ (60%) и в меньшей степени почками (35%). В моче определяются 5 метаболитов и 2–4% неизмененного препарата. Проникает в грудное молоко[3].

Применение править

Показания править

Стенокардия (стабильная, вазоспастическая); профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования; артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с др. антигипертензивными препаратами): после перенесенного инфаркта миокарда (преимущественно ретардные формы, когда противопоказаны бета-адреноблокаторы), у больных с сопутствующей стенокардией (при наличии противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов), у больных с диабетической нефропатией (когда противопоказаны ингибиторы АПФ). В/в - мерцание и трепетание желудочков, купирование пароксизма мерцательной аритмии (в сочетании с дигоксином), пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. В трансплантологии: после трансплантации почки (профилактика недостаточности трансплантата), при проведении иммуносупрессивной терапии (для уменьшения нефротоксичности циклоспорина А).

Противопоказания править

Гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.); СССУ, AV блокада II-III ст. и SA блокада (за исключением пациентов с кардиостимулятором), синдром WPW или синдром Лауна-Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором), беременность, период лактации.[4]

С осторожностью править

Дилтиазем с осторожностью применяют при AV-блокаде I степени, нарушениях внутрижелудочковой проводимости, у пациентов, склонных к артериальной гипотензии, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, желудочковой тахикардии с расширением комплекса ORS, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность применения не исследованы).

Способ применения править

Внутрь (перед приёмом пищи) от 30 мг 3—4 раза в день до 180—300 мг в сутки. Ретардные формы применяют по 90-180 мг 2 раза в день или по 240-500мг 1 раз в день. Максимальная доза — 360 мг/сут. При нарушении функции почек или печени, а также у пожилых людей начальная доза — 30 мг 2 раза в сутки (с учетом ЧСС).

В/в — при неотложной терапии, но при необходимости может применяться в течение нескольких дней, дозы подбирают индивидуально. При купировании наджелудочковых тахикардий в/в за 2 мин — 0.15-0.25 мг/кг под постоянным контролем ритма сердца и АД; при отсутствии адекватного эффекта возможно повторное введение через 15 мин в дозе 0.35 мг/кг. В/в капельно — 0.2-1 мг/мин (2.8—14 мкг/кг/мин), не более 300 мг/сут. Добиться восстановления синусного ритма можно комбинацией 120 мг дилтиазема со 160 мг пропранолола. Эффект наступает в течение 20—40 мин. Для профилактики приступов наджелудочковой тахикардии — 240—360 мг/сут. При постоянной форме мерцания или трепетания предсердий дилтиазем добавляется к сердечным гликозидам в дозе до 240 мг/сут. При гипертензии в «малом» круге кровообращения назначают до 720 мг/сут.

Побочные действия править

  • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): преходящая гипотензия; брадикардия, нарушение проводимости I степени, уменьшение минутного объема сердца, сердцебиение, обморок, эозинофиллия.
  • Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, слабость, ощущение усталости.
  • Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки, нарушение потенции (отдельные случаи).
  • Со стороны органов ЖКТ: диспептические явления (запор или понос, тошнота, изжога и др., чаще у больных пожилого возраста), гиперплазия слизистой оболочки десен (редко).
  • Со стороны кожных покровов: потливость, покраснение кожи.
  • Аллергические реакции: кожная сыпь и зуд, редко - экссудативная мультиформная эритема.
  • Прочие: повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЛДГ и щелочной фосфатазы, гипергликемия (отдельные случаи).

Передозировка править

  • Симптомы: брадикардия, гипотензия, внутрисердечная блокада и сердечная недостаточность.
  • Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, плазмаферез и гемоперфузия с использованием активированного угля. Свойствами антидота обладают препараты кальция (кальция глюконат) при в/в введении, симптоматическая терапия — введение атропина, изопротеренола, дофамина или добутамина, диуретиков, инфузия жидкостей. При высоких степенях AV блокады возможно проведение электрической кардиостимуляции.

Взаимодействие править

Потенциально опасными являются комбинации с бета-адреноблокаторами, хинидином и др. антиаритмическими ЛС I-a класса, сердечными гликозидами (чрезмерная брадикардия, замедление AV проводимости, снижение сократимости миокарда с развитием признаков СН). Прокаинамид, хинидин и др. ЛС, вызывающие удлинение интервала Q-T, повышают риск его значительного удлинения. Может повышать биодоступность пропранолола. Средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов), тиазидные диуретики и др. ЛС, снижающие АД, усиливают гипотензивный эффект дилтиазема. Циметидин увеличивает концентрацию дилтиазема в крови; фенобарбитал, диазепам, рифампицин - снижают. Повышает концентрацию в крови циклоспорина, карбамазепина, теофиллина, хинидина, вальпроевой кислоты и дигоксина (может потребоваться снижение дозы). Возможно одновременное назначение нитратов (в т.ч. пролонгированных форм). Усиливает кардиодепрессивное действие общих анестетиков. Препараты Li+ могут усиливать нейротоксическое действие дилтиазема (тошнота, рвота, диарея, атаксия, дрожание и/или шум в ушах). Индометацин (и др. НПВП), ГКС и эстрогены, а также симпатомиметические ЛС снижают гипотензивный эффект. Растворы дилтиазема фармацевтически несовместимы с раствором фуросемида.[источник не указан 1214 дней]

Литература править

Примечания править

  1. Машковский, М. Д. Дилтиазем // Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.
  2. Фармакологический справочник. Дата обращения: 15 февраля 2012. Архивировано из оригинала 29 марта 2020 года.
  3. Регистр лекарственных средств России® Архивная копия от 2 апреля 2015 на Wayback Machine Дилтиазем, Фармакодинамика
  4. Webapteka.ru Архивная копия от 23 декабря 2011 на Wayback Machine Дилтиазем - описание препарата, противопаказания