Открыть главное меню

Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида[3].

Тилорон
Tiloronum
TiloroneHCl.png
Химическое соединение
ИЮПАК 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид
Брутто-формула C25H34N2O3
Молярная масса 483,47094 г/моль
CAS 27591-97-5
PubChem 5475
Классификация
Фармакол. группа иммуномодуляторы
противовирусные средства[1]
АТХ АТХ J05АХ
Лекарственные формы

таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой;[2]

капсулы 125 мг
Другие названия
«Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон»[2], Тилорон-ФПО, Тилорон-СЗ, Орвис Иммуно, Актавирон, Тилаксин

Зарегистрирован в России[4], на Украине[5], в Казахстане[6], Белоруссии[7], Армении, Грузии, Киргизии, Молдавии, Туркменистане, Узбекистане[8] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

Статус тилорона в РФПравить

Включение тилорона в стандарты РФ[9] лечения ряда инфекций (гриппа, ОРВИ, вирусного гепатита, вирусного энцефалита, миелита и др.) послужило причиной его включения в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ (в списке жизненно необходимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения тилорон отсутствует[10]), что не позволяет аптекам неконтролируемо повышать цены на этот препарат. Но с другой стороны, теоретически может способствовать более высокому уровню продаж препарата[11] по регулируемым ценам.

ИсторияПравить

Вещество Тилорон запатентовали в США в 1968 году и попытались сделать из него лекарство, но эти попытки окончились неудачей в 1970-х. В России на основе тилорона фармацевты сделали лекарственное средство Амиксин, который применяется в России и нескольких соседних странах[12].

Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г. превышает 138)[13][14]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[15]. В 1973 в журнале «Антибиотики» была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвящённая интерфероногенным свойствам тилорона[16]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских учёных. В 1975 г. в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[17].

Фармакологические свойстваПравить

Индукция интерферона: тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона[16][18]. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → лёгкие, селезёнка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано[19], что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.

Для одного из торговых наименований тилорона, лекарственного препарата «Амиксин» (действующее вещество — тилорон), согласно утверждённой инструкции, доказана стимуляция образования в организме всех типов интерферонов (альфа, бета, гамма и лямбда)[20].

Эксперименты на культурах клеток и на животныхПравить

Противовирусная активностьПравить

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причём действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[21][22].

Антимикробная активностьПравить

Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Salmonella enteritidis[23][24][25]. На мышах показана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами[26].

Противоопухолевая активностьПравить

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10—100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5—20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[27].

Радиопротекторная активностьПравить

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введённый за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0,7 рад/мин., 700 рад)[28].

ПрименениеПравить

 
Амиксин

Согласно информации производителей из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона в СНГ препаратам («Тилорон», «Тилорам», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ.

Детская форма препарата «Амиксин», имеющая статус OTC, показана к применению детям от 7 лет для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Взаимодействие с другими лекарственными средствамиПравить

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[29], как и другие индукторы интерферона[30] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[31][32]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[33]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[34][35].

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[36], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулёзные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования эффективности и безопасностиПравить

Актуальные исследованияПравить

Тилорон, а также его производные, являются предметом нескольких биохимических исследований. Подробно исследована фармакокинетика тилорона у мышей[37], изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки (in vitro — в культуре клеток, а также на мышах C57BL/)[38][39], противовирусное (in vitro)[40][41], противогипоксическое действие (на грызунах)[42], исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам (in vitro, на культурах клеток)[43][44].

Экспериментальные исследования безопасностиПравить

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[45][46]. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[47].

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[48], способное приводить к мукополисахаридозу[49]. Именно с этим свойством тилорона связывают[50][51][52] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][53] его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врождённый мукополисахаридоз приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6—25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[54].

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности[55][56].

Другие эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3—100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2—4 недели у мышей, крыс, собак или через 3—12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами[57].

ЭффективностьПравить

В ранних исследованиях (согласно результатам, опубликованным в 1972 г.) в экспериментах на животных было доказано, что эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день[58].

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[59] рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств[60].

Исследования в СНГПравить

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАК Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном, по выводам авторов, уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идёт о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[61]).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) для профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза[62].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[63][64][65].

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[63]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[66] и цистита[19]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведённых в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например[67].

Ранние исследования на животныхПравить

В экспериментах 1960-х годов на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата[68][69]

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре[21][22]. При этом в культуре фибробластов лёгкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона[70]. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный[71]. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами[72], что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях[73]. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой[27] и облучённых животных[28]. Он также обладает противовоспалительной активностью[73], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[74] (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом[75], поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы[76][77] и подавляет синтез воспалительных цитокинов[78]). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс[79]. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства[80].

РегистрацияПравить

В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, Тилаксин, Тилорон[4]. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения[81]. В Казахстане тилорон зарегистрирован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс)[6]. Амиксин зарегистрирован в Армении[82], Узбекистане[83], Грузии, Киргизии, Молдове[84].

КритикаПравить

Амиксин (действующее вещество — тиролон) стоит в ряду препаратов, у которых есть авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза и отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов[12].

ПримечанияПравить

  1. Тилорон. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (16 июля 2004). Дата обращения 21 февраля 2010. Архивировано 19 марта 2012 года.
  2. 1 2 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Тилорон, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС» (недоступная ссылка — история ). Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (26 ноября 2009). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Дата обращения 21 февраля 2010.
  3. Tilorone (англ.). Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14 October 2009). Дата обращения 21 февраля 2010.
  4. 1 2 Тилорон. Регистрационные записи. Государственный реестр лекарственных средств. Дата обращения 22 сентября 2014.
  5. Амиксин IC. ОАО «Интерхим» (2005—2007). Дата обращения 21 февраля 2010. Архивировано 19 марта 2012 года.
  6. 1 2 Государственный реестр ЛС, ИМН и МТ.
  7. Реестры УП Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении
  8. Амиксин инструкция по применению и отзывы — Правда о гриппе
  9. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.12.2012 N 1654н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при острых назофарингите, ларингите, трахеите и…
  10. 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)
  11. http://www.finansmag.ru/96516/ «Теоретически попадание в перечень для компании означает дополнительные объёмы товара»
  12. 1 2 Карен Шаинян. Почему не нужно лечить простуду. Иммуностимуляторы как российский социокультурный феномен. Радио Свобода (5 декабря 2012). Дата обращения 20 августа 2019. Архивировано 20 октября 2016 года.
  13. Krueger R.F., Mayer G.D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent. (англ.) // Science : journal. — 1970. — September (vol. 169, no. 951). — P. 1213—1214. — PMID 4317923.
  14. Mayer G.D., Krueger R.F. Tilorone hydrochloride: mode of action. (англ.) // Science. — 1970. — September (vol. 169, no. 951). — P. 1214—1215. — PMID 4317924.
  15. Kaufman H.E., Centifanto Y.M., Ellison E.D., Brown D.C. Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation. (англ.) // Proc Soc Exp Biol Med (англ.) : journal. — 1971. — Vol. 137, no. 1. — P. 357—560. — PMID 5581674.
  16. 1 2 Ermol'eva Z.V., Korneeva L.E., Balezina G.I., Nikolaeva O.V., Gvazava I.S. Tilorone as an interferon inducer. (неопр.) // Antibiotiki. — 1973. — Т. 18, № 6. — С. 517—520. — PMID 4204946.
  17. Литвинова Л.А., Богатский А.В., Грень А.И., Лемпарт Г.В. О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9. (рус.) // Доклады АН УССР : журнал. — 1976. — № 7. — С. 610—612.
  18. Stringfellow,D.A., Glasgow,L.A. Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2 (2): 73-78. — PMID 4670490.
  19. 1 2 [Lavomax treatment of chronic cystitis] (рус.) // Urologiia. — 2008. — № 5. — С. 19—24. — PMID 19069490.
  20. Государственный реестр лекарственных средств
  21. 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures (англ.) // Journal of General Virology (англ.) : journal. — Microbiology Society (англ.), 1976. — Vol. 31, no. 1. — P. 125—129. — PMID 177724.
  22. 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. Inhibition of herpesvirus deoxyribonucleic acid and protein synthesis by tilorone hydrochloride (англ.) // Antimicrob. Agents Chemother. (англ.) : journal. — 1976. — Vol. 9, no. 1. — P. 189—195. — PMID 176928.
  23. Андронати С. А., Литвинова Л. А., Головенко Н. Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН України. — 1999. — Т. 5, № 1. — С. 53-66.
  24. Gruenewald R., Levine S. Effect of tilorone on susceptibility of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes // Infect. Immun. — 1976. — Vol. 13,N6. — Р. 1613-1618.
  25. Снитинская О. С. Эффективность лечения экспериментального туберкулёза антибактериальными агентами в комбинации с левамизолом и тилороном // Проблемы туберкулёза. — 1983. — № 9. — С. 53-56..
  26. E. Ortega, I. Algarra, M. J.Serrano et al. Enhanced resistance to experimental systemic candidiasis in tilorone-treated mice // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2000. — Vol. 28,N4. — P. 283-289.
  27. 1 2 Adamson R.H. Antitumour activity of two antiviral drugs - rifampicin and tilorone (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1971. — Vol. 297, no. 7695. — P. 398. — PMID 4100234.
  28. 1 2 Tálas M., Szolgay E. Radioprotective activity of interferon inducers. (неопр.) // Archives of Virology (англ.). — 1978. — Т. 58, № 4. — С. 309—315. — DOI:10.1007/BF01315281. — PMID 348157.
  29. Mannering G.J., Renton K.W., el Azhary R., Deloria L.B. Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems (англ.) // Ann. N. Y. Acad. Sci. (англ.) : journal. — 1980. — Vol. 350. — P. 314—331. — PMID 6940467. (недоступная ссылка)
  30. Renton K.W., Mannering G.J. Depression of hepatic cytochrome P-450-dependent monooxygenase systems with administered interferon inducing agents. (англ.) // Biochem Biophys Res Commun. (англ.) : journal. — 1976. — Vol. 73, no. 2. — P. 343—348. — DOI:10.1016/0006-291X(76)90713-0. — PMID 187194.
  31. Singh G., Renton K.W., Stebbing N. Homogeneous interferon from E. coli depresses hepatic cytochrome P-450 and drug biotransformation. (англ.) // Biochem Biophys Res Commun. (англ.) : journal. — 1982. — Vol. 106, no. 4. — P. 1256—1261. — DOI:10.1016/0006-291X(82)91247-5. — PMID 180750.
  32. Flaman A.S., Gravel C., Hashem A.M., Tocchi M., Li X. The effect of interferon-α on the expression of cytochrome P450 3A4 in human hepatoma cells (англ.) // Toxicol.Appl.Pharmacol. : journal. — 2011. — Vol. 253, no. 2. — P. 130—136. — DOI:10.1016/j.taap.2011.03.019. — PMID 21466820.
  33. Патент Украины 32369,Заявка № U200800609; Заявл. 18.01.2008; Опубл. 12/05/2008. Бюл. № 9. {{{заглавие}}} (неопр.).
  34. Логинова Т.С., Кинзирский А.С., Паршина О.В. и др. Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез (рус.) // Вестн. Рос. акад. мед. наук. : журнал. — 1996. — № 3. — С. 28—33. — PMID 8672957.
  35. Золотарева Г.Н., Кинзирский А.С., Логинова Н.С., Галочкина З.И., Ершов Ф.И. Антиканцерогенная и антиметастатическая активность индукторов интерферона натурального и синтетического происхождения с выраженными антимутагенными свойствами (рус.) // Доклады Академии наук : журнал. — 1991. — Т. 317, № 4. — С. 992—996. — PMID 8672957.
  36. Svensson C.K., Knowlton P.W. Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat (англ.) // Pharm. Res. (англ.) : journal. — 1989. — June (vol. 6, no. 6). — P. 477—480. — PMID 2474808.
  37. Zinkovsky VG, Zhuk OV, Sumriy SK. Pharmacokinetics of a synthetic interferon inducer amixin in mice. — 2007. [1]
  38. Zholobak NM, Kavok NS, Bogorad-Kobelska OS, Borovoy IA, Malyukina MY, Spivak MY, Fiziol Zh. Effect of tilorone and its analogues on the change of mitochondrial potential of rat hepatocytes. — 2012.[2]
  39. Vahlne G, Becker S, Brodin P, Johansson MH. Scand J Immunol. IFN-gamma production and degranulation are differentially regulated in response to stimulation in murine natural killer cells. : 2008.
  40. Bogorad-Kobel's'ka OS, Zholobak NM, Olevins'ka ZM, Spivak MIa, Fiziol Zh. The antiviral activity of diphenyl derivatives in different model systems. — 2012. (укр.) [3]
  41. Arena A, Arena N, Ciurleo R, de Gregorio A, Maccari R, Ottana' R, Pavone B, Tramice A, Trincone A, Vigorita MG. Eur J Med Chem. 2/4-Substituted-9-fluorenones and their O-glucosides as potential immunomodulators and anti-herpes simplex virus-2 agents. Part 5.. — 2008. — ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2008.01.045 [4]
  42. Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. Ann N Y Acad Sci. Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury.. — 2008. [5]
  43. Schrimpf MR, Sippy KB, Briggs CA, Anderson DJ, Li T, Ji J, Frost JM, Surowy CS, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Bioorg Med Chem Lett. SAR of α7 nicotinic receptor agonists derived from tilorone: exploration of a novel nicotinic pharmacophore.. — 2012. PII S0960894X11018087, [6]
  44. Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Br J Pharmacol. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues. — 2008.[7]
  45. Reasor M.J., Hastings K.L., Ulrich RG. Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions. (англ.) // Expert Opin Drug Saf. : journal. — 2006. — Vol. 5, no. 4. — P. 567—583. — DOI:10.1517/14740338.5.4.567. — PMID 16774494.
  46. Halstead B.W., Zwickl C.M., Morgan R.E., Monteith D.K., Thomas C.E., Bowers R.K., Berridge B.R. A clinical flow cytometric biomarker strategy: validation of peripheral leukocyte phospholipidosis using Nile red (англ.) // J Appl Toxicol (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 26, no. 2. — P. 169—177. — DOI:10.1002/jat.1120. — PMID 16278808.
  47. Bredehorn T., Duncker G.I. [Tilorone-induced functional changes in the rat retina] (нем.) // Klin Monatsbl Augenheilkd. — 2000. — Апрель (т. 216, № 4). — С. 219—222. — PMID 10820707.
  48. Fischer J., Lüllmann H., Lüllmann-Rauch R. Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans (англ.) // Gen. Pharmacol. : journal. — 1996. — December (vol. 27, no. 8). — P. 1317—1324. — PMID 9304401.
  49. Prokopek M. The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats. Biochemical investigations (англ.) // Biochem. Pharmacol. (англ.) : journal. — 1991. — November (vol. 42, no. 11). — P. 2187—2191. — PMID 1720315.
  50. Doh-Ura K., Iwaki T., Caughey B. Lysosomotropic Agents and Cysteine Protease Inhibitors Inhibit Scrapie-Associated Prion Protein Accumulation (англ.) // J.Virol. : journal. — 2000. — May (vol. 74, no. 10). — P. 4894 — 4897. — PMID 10775631.
  51. Kocisko D.A., Baron G.S., Rubenstein R., Chen J., Kuizon S., Caughey B. New inhibitors of scrapie-associated prion protein formation in a library of 2000 drugs and natural products (англ.) // J.Virol. : journal. — 2003. — May (vol. 77, no. 19). — P. 10288 — 10294. — PMID 12970413.
  52. Mayer-Sonnenfeld T., Avrahami D., Friedman-Levi Y., Gabizon R. Chemically induced accumulation of GAGs delays PrP(Sc) clearance but prolongs prion disease incubation time. (англ.) // Cell Mol Neurobiol. : journal. — 2008. — November (vol. 28, no. 7). — P. 1005—1015. — DOI:10.1007/s10571-008-9274-1. — PMID 18350378.
  53. http://ip.com/patapp/EP1736162A1 « cysteine protease inhibitors such as … tilorone»
  54. Lüllmann-Rauch R., Peters A., Schleicher A. Osteopenia in rats with drug-induced mucopolysaccharidosis (англ.) // Arzneimittelforschung (англ.) : journal. — 1992. — April (vol. 42, no. 4). — P. 559—566. — PMID 1642683.
  55. Terry R.D., Marks T.A., Hamilton R.D., Pitts T.W., Renis H.E. Prevention of tilorone developmental toxicity with progesterone (англ.) // Teratology : journal. — 1992. — September (vol. 46, no. 3). — P. 237—250. — DOI:10.1002/tera.1420460307. — PMID 1523581.
  56. Thomas A. Marks, Daniel L. Black and Roger D. Terry. Counteraction of the Embryolethal Effects, But Not the Maternal Toxicity, of Bropirimine and Tilorone by Coadministration of Indomethacin (англ.) // International Journal of Toxicology (англ.) : journal. — 1994. — Vol. 13, no. 2. — P. 93—102.
  57. Rohovsky M.W., Newberne J.W., Gibson J.P. Effects of an oral interferon-inducer on the hematopoietic and reticuloendothelial systems. (англ.) // Toxicol. Appl. Pharmacol. (англ.) : journal. — 1970. — Vol. 17, no. 2. — P. 556—558. — DOI:10.1016/0041-008X(70)90215-2. — PMID 4990538.
  58. Giron D.J., Schmidt J.P., Pindak F.F. Tilorone hydrochloride: lack of correlation between interferon induction and viral protection (англ.) // Antimicrob. Agents Chemother. (англ.) : journal. — 1972. — January (vol. 1, no. 1). — P. 78—9. — PMID 4670433.
  59. Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized (англ.). Дата обращения 3 марта 2009.
  60. Cummings F.J., Gelman R., Skeel R.T., Kuperminc M., Israel L., Colsky J., Tormey D. Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer (англ.) // Cancer : journal. — 1981. — August (vol. 48, no. 3). — P. 681—685. — PMID 6166363.
  61. Балаболкин И.И., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей.. Русский медицинский журнал. Дата обращения 10 апреля 2009.
  62. Sel'kova E.P., Iakovlev V.N., Semenenko T.A., Filatov N.N., Gotvianskaia T.P., Danilina G.A., Pantiukhova T.N., Nikitina GIu, Tur'ianov MKh. Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections (рус.) // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.. — 2001. — № 3. — С. 42—6. — PMID 11550558. (Оценка профилактического эффекта амиксина в отношении острых респираторных вирусных инфекций // ЖМЭИ — 2001, 3, 42-46)
  63. 1 2 Maev I.V., Grigorian S.S., Gadzhieva M.G., Ovchinnikova N.I., Ospel'nikova T.P., Kaziulin A.N. [Interferon status of patients with non-specific ulcerous colitis and its correction with interferon inducers] (рус.) // Ter. Arkh.. — 2002. — Т. 74, № 2. — С. 31—5. — PMID 11899820.
  64. Selkova E.P., Tur'ianov M.C., Pantiukhova T.N., Nikitina G.I., Semenenko T.A. [Evaluation of amixine reactivity and efficacy for prophylaxis of acute respiratory tract infections] (рус.) // Antibiot. Khimioter.. — 2001. — Т. 46, № 10. — С. 14—8. — PMID 11881188.
  65. Sel'kova E.P., Semenenko T.A., Nosik N.N., Iudina T.I., Amarian M.P., Lavrukhina L.A., Pantiukhova T.N., Tarasova GIu. [Effect of amyxin--a domestic analog of tilorone--on characteristics of interferon and immune status of man] (рус.) // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.. — 2001. — № 4. — С. 31—5. — PMID 11569258.
  66. Leont'ev I.G. [Lavomax in outpatient treatment of urogenital chlamidiasis in males] (рус.) // Urologiia. — 2007. — № 5. — С. 58, 60—3. — PMID 18254228.
  67. Амиксин IC: эффективность – 93,7%. Пресс-релизы / Фармакология и фармация. medlinks.ru (13 февраля 2008). Дата обращения 25 августа 2013. (пресс-релиз производителя)
  68. Tilorone Hydrochloride: Mode of Action / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1214—1215 DOI: 10.1126/science.169.3951.1214
  69. Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1213—1214 DOI: 10.1126/science.169.3951.1213
  70. Degré M., Gláz ET. Interferon induction in human cell cultures by small molecular inducers (tilorone and acridines) (англ.) // Acta Pathol Microbiol Scand B.. — 1977. — Т. 85, № 3. — С. 189—194. — DOI:10.1111/j.1699-0463.1977.tb01695.x. — PMID 888701.
  71. Collins F.M. Mechanism of cellular suppression induced by oral tilorone treatment of mice (англ.) // Infect. Immun. (англ.) : journal. — 1980. — October (vol. 30, no. 1). — P. 289—296. — PMID 6777302.
  72. Levine S., Sowinski R., Albrecht W.L. T-Lymphocyte depletion induced in rats by analogs of tilorone hydrochloride (англ.) // Toxicol. Appl. Pharmacol. (англ.) : journal. — 1977. — April (vol. 40, no. 1). — P. 137—145. — PMID 301296.
  73. 1 2 Michael Türck, Prof. Dr. Joachim E. Schultz. Immunstimulation (неопр.) // Pharmazie in unserer Zeit. — 1981. — Т. 10, № 2. — С. 33—40. — DOI:10.1002/pauz.19810100201.
  74. Hiyama Y., Kuriyama K. Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity (англ.) // Agents Actions (англ.) : journal. — 1991. — July (vol. 33, no. 3—4). — P. 229—232. — PMID 1719782.
  75. Bernik T.R., Friedman S.G., Ochani M., DiRaimo R., Ulloa L., Yang H., Sudan S., Czura C.J., Ivanova S.M., Tracey K.J. Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway (англ.) // Journal of Experimental Medicine (англ.) : journal. — Rockefeller University Press (англ.), 2002. — March (vol. 195, no. 6). — P. 781—788. — PMID 11901203.
  76. Briggs C.A., Schrimpf M.R., Anderson D.J., Gubbins E.J., Grønlien J.H., Håkerud M., Ween H., Thorin-Hagene K., Malysz J., Li J., Bunnelle W.H., Gopalakrishnan M., Meyer M.D. alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues (англ.) // Br J Pharmacol (англ.) : journal. — 2008. — March (vol. 153, no. 5). — P. 1054—1061. — PMID 18157163.
  77. Faghih R., Gfesser G.A., Gopalakrishnan M. Advances in the discovery of novel positive allosteric modulators of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor (англ.) // Recent Pat CNS Drug Discov : journal. — 2007. — June (vol. 2, no. 2). — P. 99—106. — PMID 18221220.
  78. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov VA. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway (англ.) // Life Sci (англ.) : journal. — 2007. — May (vol. 80, no. 24—25). — P. 2325—2329. — DOI:10.1016/j.lfs.2007.01.002. — PMID 17289087.
  79. Ratan R.R., Siddiq A., Aminova L., Langley B., McConoughey S., Karpisheva K., Lee H.H., Carmichael T., Kornblum H., Coppola G., Geschwind D.H., Hoke A., Smirnova N., Rink C., Roy S., Sen C., Beattie M.S., Hart R.P., Grumet M., Sun D., Freeman R.S., Semenza G.L., Gazaryan I. Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury. (англ.) // Ann N Y Acad Sci. : journal. — 2008. — Vol. 1147. — P. 383—394.. — DOI:10.1196/annals.1427.033. — PMID 19076458.
  80. Leppäranta O., Tikkanen J.M., Bespalov M.M., Koli K., Myllärniemi M. The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo. (англ.) // Am J Respir Cell Mol Biol (англ.) : journal. — 2013. — Vol. 48, no. 4. — P. 448—455.. — DOI:10.1165/rcmb.2012-0201OC. — PMID 23258233.
  81. Державний реєстр лікарських засобів України, поиск по слову «Аміксин», «Лавомакс»
  82. http://www.med-practic.com/rus/4204/Амиксин%2060мг%20%20(Amixin%2060mg)/drug.more.html)
  83. Медицинский портал Узбекистана MED.UZ/Реестр лекарственных средств производства стран СНГ
  84. Амиксин | pravdaogrippe