Открыть главное меню

Фа́ктор некро́за о́пухоли (ФНО, фактор некроза опухоли-альфа, кахексин, кахектин, англ. tumor necrosis factor, TNF) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-гамма, активирует лейкоциты, один из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов. Впервые был обнаружен в сыворотке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. Сыворотка из таких мышей обладала цитотоксическим и цитостатическим действием на некоторые трансформированные клеточные линии, а также вызывала геморрагический некроз и уменьшение привитых опухолей у мышей. Активирует ядерный транскрипционный фактор NF-κB. Избыточная продукция ФНО вызывает расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда, минутный объем крови, диффузно увеличивает проницаемость капилляров), цитотоксический эффект на клетки организма. Нарушения регуляции ФНО у человека ассоциированы с различными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера[1], рак[2], клиническая депрессия[3], псориаз[4] и воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)[5].

Фактор некроза опухоли
TNFa Crystal Structure.rsh.png
PDB rendering based on 1TNF.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
СимволTNF ; DIF; TNF-alpha; TNFA; TNFSF2
Внешние IDOMIM: 191160 MGI104798 HomoloGene496 ChEMBL: 1825 GeneCards: TNF Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE TNF 207113 s at.png
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez712421926
EnsemblENSG00000204490ENSMUSG00000024401
UniProtP01375P06804
RefSeq (мРНК)NM_000594NM_001278601
RefSeq (белок)NP_000585NP_001265530
Локус (UCSC)Chr 6:
31.58 – 31.58 Mb
Chr 17:
35.2 – 35.2 Mb
Поиск в PubMed[1][2]

ТерминологияПравить

Происхождение термина связано с тем, что in vitro ФНО вызывает некроз некоторых опухолей. В современной терминологии фактором некроза опухоли называют белок, ранее называвшийся «фактор некроза опухоли-альфа» (ФНО-α). Впрочем, до сих пор иногда используется старый термин ФНО-альфа, хотя ФНО и ФНО-альфа означают один и тот же белок. ФНО является прототипом для целого суперсемейства, которое включает 18 различных белков, служащих лигандами для 29 рецепторов. Один из членов этого суперсемейства, лимфотоксин-альфа, ранее назывался ФНО-бета (ФНО-β).

СтруктураПравить

ФНО синтезируется как мембранный белок с молекулярной массой 26 кДа (233 аминокислоты). После действия специфической металлопротеазы, т. н. ФНО-конвертирующего фермента (ADAM17), мембрано-связывающий фрагмент отщепляется и образуется растворимый ФНО с молекулярной массой 17 кДа (157 аминокислот). Активной формой белка является гомотример, теряющий активность при диссоциации субъединиц, так как только тример способен связываться с рецептором и олигомеризовать его, что необходимо для запуска сигнального пути. Молекула цитокина образует бета-складчатую структуру.

Генетические вариантыПравить

Ген человеческого ФНОα (TNFα) был клонирован в 1985 году.[6] Ген картирован на хромосоме 6p21.3, имеет размер 2762 п.н. и содержит 4 экзона. Последний экзон более, чем на 80 % кодирует белок.[7] Известны более 30 полиморфных вариантов гена (микросателлиты, SNP-полиморфизмы), но только около половины из них влияют на экспрессию ФНО-α in vitro[8].

Терапевтическое значениеПравить

Антагонисты TNF (в частности, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб[en]) широко используются в качестве средств для лечения псориаза. Несмотря на значительный риск развития инфекций и злокачественных новообразований, требующий от врача тщательной оценки возможных последствий, антагонисты TNF в 2014 году составляли половину мирового рынка антипсориатических лекарств[9].

См. такжеПравить

ЛитератураПравить

ПримечанияПравить

  1. Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease (англ.) // Biol Psychiatry (англ.) : journal. — 2010. — Vol. 68, no. 10. — P. 930—941. — DOI:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. — PMID 20692646.
  2. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology (англ.) // Cell : journal. — Cell Press (англ.), 2001. — Vol. 104, no. 4. — P. 487—501. — DOI:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. — PMID 11239407.
  3. Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression (англ.) // Biol Psychiatry (англ.) : journal. — 2010. — Vol. 67, no. 5. — P. 446—457. — DOI:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. — PMID 20015486.
  4. Victor F.C., Gottlieb A.B. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis (англ.) // J Drugs Dermatol : journal. — 2002. — Vol. 1, no. 3. — P. 264—275. — PMID 12851985.
  5. Brynskov J., Foegh P., Pedersen G., Ellervik C., Kirkegaard T., Bingham A., Saermark T. Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease (англ.) // Gut : journal. — 2002. — Vol. 51, no. 1. — P. 37—43. — DOI:10.1136/gut.51.1.37. — PMID 12077089.
  6. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) (англ.) // Science. — 1985. — Vol. 230, no. 4726. — P. 630—632. — DOI:10.1126/science.2413547. — PMID 2413547.
  7. Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., Smith D., Jarrett-Nedwin J., Pennica D., Goeddel D.V., Gray P.W. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization (англ.) // Nucleic Acids Res. (англ.) : journal. — 1985. — Vol. 13, no. 17. — P. 6361—6373. — DOI:10.1093/nar/13.17.6361. — PMID 2995927.
  8. Bidwell J., Keen L., Gallgher G. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line database (англ.) // Genes and Immunity. : journal. — 1999. — P. 3—19. — PMID 11197303.
  9. Rizvi S., Chaudhari K., Syed B. A. The psoriasis drugs market // Nature Reviews Drug Discovery. — 2015. — Vol. 14. — P. 745-746. — DOI:10.1038/nrd4763.