Фторхинолоны

Фторхинолоны — в широком смысле группа химических веществ, в узком — лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью in vitro и in vivo, и широко применяющихся в медицине в качестве антибактериальных лекарственных средств широкого спектра действия (то есть в качестве антибиотиков). Фторхинолоны не встречаются в природе и являются полностью синтетическими антибиотиками, в отличие от большинства других классов антибиотиков и их полусинтетических производных. По широте спектра противомикробного действия, активности, и показаниям к применению они близки к природным антибиотикам, но отличаются от них по химической структуре и механизму действия.

Общая структура хинолонов. У фторхинолонов в структуре всегда присутствует атом фтора (помечен красным) и пиперазиновый цикл (помечен синим).

ИсторияПравить

В 1960-х годах была обнаружена высокая антимикробная активность налидиксовой кислоты. Затем была синтезирована оксолиновая кислота, с тем же спектром действия, но более активная (в 2—4 раза in vitro). В продолжение этих работ был синтезирован ряд производных 4-хинолона, среди которых особенно активными оказались соединения, содержащие в положении 6 атом фтора (отмечен на рисунке красным), а в положении 7 (помечено синим) — пиперазиновое кольцо, с дополнительными замещениями, либо без них. Эти соединения были названы фторхинолонами; их можно также назвать хинолонами второго поколения.

КлассификацияПравить

  1. По количеству атомов фтора в молекуле: монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны;
  2. Классификация по поколениям — включает хинолоны с атомом фтора и без него (первое поколение):[1][2]

Из препаратов группы фторхинолонов ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Механизм действияПравить

Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки — ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, фторхинолоны нарушают синтез ДНК, что приводит к гибели бактерий (то есть фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект)[3][4]. Кроме того, антибактериальная активность обусловлена влиянием на РНК бактерий, на стабильность их мембран, и влиянием на другие жизненно важные процессы бактериальных клеток[4].

Спектр противомикробной активностиПравить

 
Ципрофлоксацин — фторхинолон второго поколения

По сравнению с налидиксовой и оксолиновой кислотой фторхинолоны имеют более широкий спектр действия. Препараты первого поколения активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: синегнойной, гемофильной и кишечной палочке, холерных вибрионов, шигелл, сальмонелл, менингококков, гонококков) Они также активны по отношению к кампилобактеру, легионелле, микоплазмам и хламидиям, и к некоторым грамположительным бактериям: некоторым разновидностям пневмококков и многим штаммам стафилококков. Они не действуют на анаэробные бактерии.

Многие фторхинолоны (офлоксацин[5], ципрофлоксацин и более поздние[6]) эффективны в отношении микобактерий туберкулёза.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для многих из них лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

ФармакокинетикаПравить

Фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1—3 ч после приема внутрь. Они мало связываются с белками плазмы крови и сравнительно легко проникают во все органы и ткани, создавая в них высокие концентрации[3]; проникают внутрь клеток организма, воздействуя на внутриклеточные бактерии (хламидии, микобактерии, и т. п.)[4]

Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Фторхинолоны проходят гематоплацентарный барьер, а также в небольших количествах проникают в грудное молоко, поэтому их не назначают беременным и кормящим женщинам. Выводятся они из организма почками, преимущественно в неизменном виде, и создают высокие концентрации в моче.[4]

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Побочное действиеПравить

Редкие и очень редкие

ПротивопоказанияПравить

Тяжелый церебральный атеросклероз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аллергическая реакция на препараты группы фторхинолонов. Беременность, кормление грудью, детский возраст.

БезопасностьПравить

Фторхинолоны длительное время считались достаточно безопасными препаратами, однако в 2016 году FDA выступило с предостережением об их серьёзных побочных эффектах, призвав ограничить их применение при неосложненных инфекциях (острый синусит, обострение хронического бронхита, неосложненные инфекции мочевыводящих путей) ввиду потенциально возможного более выраженного негативного влияния терапии на здоровье пациента по сравнению с таким влиянием основного заболевания.[7][8]

Детский возраст (до 18 лет) является официальным противопоказанием к применению фторхинолонов. Это противопоказание основано на результатах экспериментальных исследований, в которых все хинолоны (не только фторированные) вызывали артропатию у молодых животных.

Одним из наиболее опасных побочных свойств всех фторхинолонов[9] является удлинение интервала QT, что в исключительно редких случаях (единичные сообщения) приводит к жизнеугрожающим формам аритмии.[9] Механизм связан с ингибированием HERG рецепторов. По указанию FDA все новые фторхинолоны тщательно исследуются на предмет кардиотоксичности и соответствующих лекарственных взаимодействий; ципрофлоксацин — самый слабый ингибитор HERG среди фторхинолонов, редко вызывает удлинение QTс[9]. Несколько препаратов фторхинолонов были отозваны с рынка в виду выраженных побочных эффектов, например, грепафлоксацин в виду более выраженного удлинения интервала QT.[9]

На 2020 год ряде стран запрещено или ограничено применение фторхинолонов в ветеринарии, в том числе для лечения сельскохозяйственных животных, поскольку у них было обнаружено появление резистентных штаммов Campylobacter, Salmonella, E. Coli и т. д., причем резистентные бактерии через пищевую цепочку попадают к человеку и приводят к тяжелым и трудно или не всегда излечимым формам бактериальных инфекций; сами животные (например, птица), являются биологическим резервуаром резистентных бактерий.[10]

ПримечанияПравить

  1. Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. ХИНОЛОНЫ/ФТОРХИНОЛОНЫ // Современная антимикробная терапия. Руководство для врачей. — 2004.
  2. CATHERINE M. OLIPHANT, GARY M. GREEN, M.D. Quinolones: A Comprehensive Review (англ.). Am Fam Physician. (1 February 2002). Дата обращения: 28 октября 2017.
  3. 1 2 Лысенко Н.В., к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Сравнительная оценка фторхинолонов. Место новых фторхинолонов в клинической практике. Основные лекарственные средства. Medicus Amicus®. Дата обращения: 27 февраля 2012.
  4. 1 2 3 4 Машковский, 2005, с. 842.
  5. Падейская Е. Н. Офлоксацин в терапии микобактериозов // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — № 11. — С. 26—31.
  6. Машковский, 2005, с. 847, passim.
  7. FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together (англ.)
  8. Фторхинолоны. FDA призывает резко ограничить применение
  9. 1 2 3 4 ИСМАГИЛОВ. Диссертация.
  10. [https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/144695/e94889R.pdf ВОЗ. Борьба с устойчивостью к антибиотикам с позиций безопасности пищевых продуктов в Европе.].

ЛитератураПравить

  • Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — С. 842—850. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.
  • Падейская Е. Н., Яковлев С. В. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. — М., 1998.
  • Яковлев С. В. Новое поколение фторхинолонов — новые возможности лечения внебольничных инфекций дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. — 2001. — № 6. — С. 38—42.

СсылкиПравить