DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами.[1] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения.[2] Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.[3] Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.[4]

Disrupted In Schizophrenia 1
Обозначения
Символы DISC1
Entrez Gene 27185
HGNC 2888
OMIM 605210
RefSeq NM_001012959
UniProt Q9NRI5
Другие данные
Локус 1-я хр., 1q42.1
Wikidata-logo S.svg Информация в Викиданных ?

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания,[5] а также регулирует активность фермента PDE4B.[6] Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

СтруктураПравить

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действияПравить

 
Часть интерактома (карты возможных взаимодействий) DISC1. Из работы Hehhan и Porteous, 2009.

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками.[7] Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания.[5][8]Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε, объединяющиеся в группу, и Grb2. Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/14-3-3ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек, а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии. Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

ИсторияПравить

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами.[9] В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и DISC2.[10] Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.[11]

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.[12]

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей.[13] В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеванияхПравить

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.[3]

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1Править

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года.[11] Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении.[14] Это нарушения рабочей памяти, процессов нейропластичности, морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга.[2]

См. такжеПравить

Рекомендуемая литератураПравить

  • В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.[3]

СсылкиПравить

ПримечанияПравить

  1. Blackwood D.H., Fordyce A., Walker M.T., St Clair D.M., Porteous D.J., Muir W.J. Schizophrenia and affective disorders--cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family (англ.) // Am. J. Hum. Genet. (англ.) : journal. — 2001. — August (vol. 69, no. 2). — P. 428—433. — PMID 11443544.
  2. 1 2 3 Hikida T., Jaaro-Peled H., Seshadri S., et al. Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2007. — September (vol. 104, no. 36). — P. 14501—14506. — doi:10.1073/pnas.0704774104. — PMID 17675407.
  3. 1 2 3 Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares D.C., Porteous D.J., Millar J.K. The DISC locus in psychiatric illness (неопр.) // Mol. Psychiatry (англ.). — 2008. — January (т. 13, № 1). — С. 36—64. — doi:10.1038/sj.mp.4002106. — PMID 17912248.
  4. Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DISC1 Архивировано 21 февраля 2009 года. - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
  5. 1 2 3 Taya S., Shinoda T., Tsuboi D., et al. DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1 (англ.) // J. Neurosci. (англ.) : journal. — 2007. — January (vol. 27, no. 1). — P. 15—26. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3826-06.2006. — PMID 17202468.
  6. Millar J.K., Pickard B.S., Mackie S., et al. DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling (англ.) // Science : journal. — 2005. — November (vol. 310, no. 5751). — P. 1187—1191. — doi:10.1126/science.1112915. — PMID 16293762.
  7. Camargo L.M., Collura V., Rain J.C., et al. Disrupted in Schizophrenia 1 Interactome: evidence for the close connectivity of risk genes and a potential synaptic basis for schizophrenia (англ.) // Mol. Psychiatry (англ.) : journal. — 2007. — January (vol. 12, no. 1). — P. 74—86. — doi:10.1038/sj.mp.4001880. — PMID 17043677.
  8. 1 2 Shinoda T., Taya S., Tsuboi D., et al. DISC1 regulates neurotrophin-induced axon elongation via interaction with Grb2 (англ.) // J. Neurosci. (англ.) : journal. — 2007. — January (vol. 27, no. 1). — P. 4—14. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3825-06.2007. — PMID 17202467.
  9. St Clair D., Blackwood D., Muir W., et al. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1990. — July (vol. 336, no. 8706). — P. 13—6. — PMID 1973210.
  10. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S., et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia (англ.) // Hum. Mol. Genet. (англ.) : journal. — 2000. — May (vol. 9, no. 9). — P. 1415—1423. — PMID 10814723.
  11. 1 2 Ma L., Liu Y., Ky B., Shughrue P.J., Austin C.P., Morris J.A. Cloning and characterization of Disc1, the mouse ortholog of DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1) (англ.) // Genomics : journal. — 2002. — December (vol. 80, no. 6). — P. 662—672. — PMID 12504857.
  12. Sanders A.R., Duan J., Levinson D.F., et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — 2008. — April (vol. 165, no. 4). — P. 497—506. — doi:10.1176/appi.ajp.2007.07101573. — PMID 18198266.
  13. Ishizuka K., Paek M., Kamiya A., Sawa A. A review of Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1): neurodevelopment, cognition, and mental conditions (англ.) // Biol. Psychiatry (англ.) : journal. — 2006. — June (vol. 59, no. 12). — P. 1189—1197. — doi:10.1016/j.biopsych.2006.03.065. — PMID 16797264.
  14. 1 2 Kvajo M., McKellar H., Arguello P.A., et al. A mutation in mouse Disc1 that models a schizophrenia risk allele leads to specific alterations in neuronal architecture and cognition (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — May (vol. 105, no. 19). — P. 7076—7081. — doi:10.1073/pnas.0802615105. — PMID 18458327. (недоступная ссылка)