Википедия

Аскорбат лития

Аскорбат лития — соль лития с органическим анионом, аскорбатом, применяемая в составе литий-содержащих пищевых добавок и препаратов. В фармакотерапии биполярного расстройства более 60 лет широко используется карбонат лития, который характеризуется высокой токсичностью (ЛД50=525 мг/кг при приёме per os). Поэтому, нейрофармакология требует эффективных и нетоксичных солей лития. Хемореактомный скрининг 1245 водорастворимых солей лития с органическими анионами позволил установить 11 малотоксичных соли лития (ЛД50 > 1000 мг/кг) с высокой биодоступностью (>20%: аскорбат, никотинат, оксибутират, оротат, цитрат, выявлены глюконат, коменат, пироглутамат, глицинат, аспарагинат, лактат). Среди них, аскорбат лития характеризовался более заметным ингибированием обратного захвата серотонина и дофамина и сродством к ингибированию глутаматных и бета-адренорецепторов. Хемореактомный анализ показал, что аскорбат лития может также характеризоваться противовоспалительным действием (за счет модуляции простагландинов метаболизма), оказывать умеренное антикоагулянтное, антигиперлипидемическое, антигипергликемическое и противоопухолевые эффекты [1]. В экспериментальных и клинических исследованиях изучены биораспредение и токсичность; подтверждены антиоксидантный, нейропротекторный, противоопухолевой и адаптогенный эффекты аскорбата лития.

Аскорбат лития
Общие
Систематическое
наименование		 ​(2R)​-​2-​[​(1S)​-​1,2-​дигидроксиэтил]-​4-​гидрокси-​5-​оксо-​2H-​фуран-​3-​олат лития
Сокращения LiAsc
Традиционные названия Лития аскорбат
Хим. формула C6H7LiO6
Физические свойства
Состояние кристаллический порошок
Молярная масса 182.1 г/моль
Плотность 1.62 г/см³
Термические свойства
Температура
 • плавления 185–190 °C
 • разложения 190 °C
Химические свойства
Растворимость
 • в воде 0.39; 0.049 г/100 мл
 • в воде растворим
 • в этаноле нерастворим
Классификация
Рег. номер CAS 80781-74-4
PubChem 133064423
SMILES
ChEBI 38290
Безопасность
ЛД50 4470-6334 мг/кг
Токсичность нетоксичен
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Биораспределение и механизмы действия править

Проведено исследование компартментализации лития в 11 биосубстратах крыс при приёме аскорбата лития в дозе 1000 мг/кг. В рамках бескамерного анализа динамики концентраций в цельной крови получены следующие значения фармакокинетических параметров аскорбата лития: Cmax=50.59 мкг/л, tmax=1.50 ч, Clast=33.7 мкг/л, AUCt=1750 мкг/л*ч, MRTt=22.9 ч, Lz=0.005 1/ч, T1/2=141 ч, CL=0.029 л/ч, Vd=5.9 л. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что стабилизация уровней лития в крови поддерживается за счёт специального «депо» лития, состоящего, по всей видимости, из аорты, бедренной кости и головного мозга [1].

Применение метода анализа функциональных взаимосвязей позволяет утверждать, что таргетное накопление аскорбат-аниона в клетках обусловлено активностью белков-транспортёров витамина С SLC23A1, SLC23A2, SLC23A3 [2]. При этом, ионы лития и аскорбат проявляют синергидное действие. Основные эффекты лития включают поддержку нормальной возбудимости ЦНС: путем предупреждения избыточной концентрации норадреналина, регуляции концентрации натрия в мышечных клетках (что важно для тонуса кровеносных сосудов) [3], чувствительности нейронов к дофамину, что снижает негативное воздействие стресса [4]. Помимо антиоксидантных, аскорбат-анион, при его таргетном накоплении в мозге и в надпочечниках, также модулирует активность дофаминергической, серотонинергической, ГАМК-ергической, глутаматергической нейротрансмиссии и полезен при лечении шизофрении, основного депрессивного расстройства, биполярного расстройства [5].

Токсичность править

Исследования острой и хронической токсичности аскорбата лития показали, что аскорбат лития характеризуется крайне низкой острой и хронической токсичностью. В исследованиях острой токсичности у крыс при однократном приёме 3000 мг/кг аскорбата лития летальность составила 0%, патоморфологических изменений обнаружено не было, равно как и признаков местно-раздражающего действия. При 4000 мг/кг летальность (отсроченная) составила 20%. Интоксикация у самцов проявлялась как угнетение, диарея, взъерошенность шерсти, кровянистые выделения из носа и глаз, у самок - диарея. Патоморфологические изменения включили полнокровие оболочек головного мозга, отек и полнокровие легких, кровоизлияния в легких. Для белых крыс линии Вистар ЛД50 аскорбата лития составила 6334 мг/кг массы тела, а ЛД100 - 8000 мг/кг. Таким образом, аскорбат лития может быть отнесён к 5 классу «практически нетоксичных соединений» (ЛД50 > 5000 мг/кг), а сравнении с карбонатом лития (ЛД50=531 мг/кг) - в 12 раз менее токсичен [1]. В исследовании хронической токсичности у кроликов в течение 180 дней дозы аскорбата лития в 5, 50 и 150 мг/кг не приводили к существенному токсическому эффекту [6]. Приём аскорбата лития крысами линии «Вистар» в дозе 1/10 ЛД50 не вызывал тератогенного и эмбриотоксического действия на эмбрионы в процессе онтогенеза и в постнатальный период роста и развития крысят [6].

Известно, что анион, формирующий соль лития, является одним из наиболее существенных факторов, влияющих на токсичность соли. Например, для крыс ЛД50 лития хлорида при приеме внутрь составляет 1530 мг/кг, а при внутрибрюшинном введении – 925 мг/кг. Для кролика ЛД50 той же соли равна 775 мг/кг при приеме внутрь. Наибольшая острая токсичность при приеме внутрь установлена для фторида лития (ЛД50 для мышей – 175 мг/кг), тогда как бромид, никотинат, оксибутират гораздо менее токсичны (ЛД50 для мышей – 2200 мг/кг) [7]. Анионный компонент соли имеет определенное значение в проявлении как общетоксического, так и эмбриотоксического и тератогенного действия солей лития. Например, оксибутират лития характеризуется более выраженным общетоксическим действием практически во все сроки введения и эмбриотоксическим действием при введении в период органогенеза. Лития карбонат оказывает более выраженное действие при введении на ранних стадиях эмбриогенеза [8].

Антиоксидантный эффект править

Аскорбат лития нормализует нейрогуморальный статус со сходными физиологическими эффектами на уровне антиоксидантной системы организма животных, снижая содержание в крови главных гормонов стресса - адреналина, норадреналина и кортизола [6]. Добавление аскорбата лития в рацион супоросных свиноматок (порода "ирландский ландрас") приводило к повышению антиоксидантного статуса опоросных свиноматок и снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов. Использование аскорбата лития вызывало достоверное повышение уровня восстановленного глутатиона на 21% и снижение уровня малонового диальдегида на 60% [9]. Введение с кормом свиноматкам и откармливаемым свиньям аскорбата лития в дозировке 10, 5 и 2 мг/кг живой массы поддерживает на физиологическом уровне динамику гормонов стресса. У супоросных свиноматок, нормализует концентрацию прогестерона, и положительно влияет на репродуктивную функцию, неспецифический иммунитет, являясь протектором в отношении технологических и спонтанных стрессоров. Аскорбат лития положительно влиял на липидно-холестероловый обмен, антиоксидантный статус, повышал уровень общей реактивности организма, увеличивал уровень гемоглобина, эритроцитов и лимфоцитов, мобилизовал энергетические ресурсы, усиливал бактерицидную и фагоцитарную активность клеточных элементов, способствовал выполнению гамма-глобулинами защитных функций в системе неспецифического иммунитета [6]. Сочетанный приём карнозина и аскорбата лития способствовало снижению индуцированного этанолом окислительного повреждения белков и липидов плазмы [10].

Адаптогенный и нейропротекторый эффекты править

Нейроцитологическое исследование зернистых нейронов мозжечка в культуре в условиях умеренного глутаматного стресса показало, что аскорбат лития более эффективен в поддержании выживания нейронов, чем неорганические соли лития (хлорид, карбонат). В условиях глутаматного стресса аскорбат лития в концентрациях 0.2…1.0 мМ достоверно и дозозависимо повышал выживаемость нейронов: наиболее выраженный нейропротекторный эффект наблюдался при концентрации аскорбата в 1 мМ (на 11%). Применение аскорбата лития даже в минимальной концентрации (0,1 мМ) приводило к достоверным отличиям (р=0,049 по тесту Колмогорова-Смирнова). Использование не-литиевой соли аскорбиновой кислоты (аскорбат калия) характеризовалось гораздо менее выраженным нейропротекторным эффектом [11]. Ингибирование гликогенсинтазы киназы-синтентазы-3 (GSK-3) и индукция нейротрофических факторов головного мозга являются основными механизмами нейропротекторного действия солей лития. Кроме того, ингибируя рецепторы NMDA, ион лития регулирует кальциевый гомеостаз и ингибирует активацию кальций-зависимого апотоза [12], также проявляя синергизм с нейропептидами [13]. У цыплят-бройлеров применение аскорбата лития с 14 по 42 день выращивания в количестве 1, 5, 10 мг/кг живой массы тела повысило общий белок в сыворотке крови за счет прироста фракции глобулинов, что свидетельствует о усилении защитных функций организма цыплят и является одной из причин более высокой сохранности поголовья (P<0.05) [6]. Аскорбат лития апробирован как церебропротективное средство на модели ишемического инсульта [14]. Исследовано действие аскорбата лития на модели хронической алкогольной интоксикации, в которой девиантное поведение животных сочетается с необратимыми дегенеративными изменениями в печени и ЦНС (включая демиелинизацию нервов). Аскорбат лития в дозах 5, 10 и 30 мг/кг нормализовал поведенческие реакции в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». Увеличение дозы аскорбата лития (10 мг/кг, 30 мг/кг) не приводило к существенному улучшению исследованных показателей состояния. Гистологический анализ показал, что использование аскорбата лития минимизировало уровень ишемического повреждения нейроцитов до уровня обратимого состояния и способствует сохранению миелиновых оболочек нервов [1].

Противоопухолевые эффекты править

Исследования динамики роста и метастазирования перевиваемой карциномы лёгких Льюис у мышей F1 (CBA x C57Bl/6j) показали, что аскорбат лития проявляет умеренные противоопухолевые эффекты. Было проведено две серии экспериментов; в первой серии проводилось сравнительное изучение эффектов различных доз аскорбата лития (5 и 10 мг/кг), а во второй – сравнение эффектов аскорбата лития и карбоната лития при использовании в одинаковой дозе (5 мг/кг). Анализ динамики роста КЛЛ в различных группах показал, что обе соли лития уже через 3 дня от начала их применения вызывали у животных-опухоленосителей умеренное (на 10-15%) торможение роста КЛЛ. При этом эффект аскорбата лития был более выраженным и стабильным: статистически достоверный эффект этого препарата отмечался с 10 суток и в течение всего срока наблюдения, и индекс ТРО при этом находился на достаточно высоком уровне (30-40%). Противоопухолевое действие карбоната лития в этом опыте было менее выраженным и стабильным (ТРО=20-30%) [1].

Наличие в пищевых продуктах/добавках править

Аскорбат лития представлен в составе БАД линейки Нормотим (в сочетании с витаминами группы В) в различных дозировках - от 200 мкг/таб [15] до 5000 мкг/таб [16] элементного лития. Предпринимаются попытки включения аскорбата лития в премиксы для животных (в дозах 5-10 мг/кг массы тела) с целью предупреждения негативного воздействия стрессов различной этиологии, для повышения интенсивности роста и сохранности сельскохозяйственных животных и птицы [6].

Клинические исследования править

Применение аскорбата лития в сочетании с витаминами группы В у пациентов со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий (n = 70, средний возраст 52 года, 50 % мужчин) влияло на результаты нейропсихологического тестирования (методика А.Р. Лурия, таблицы Шульте, шкалы MMSE, BDI, зрительно-пространственный гнозис), уровни BDNF и на уровни микроэлементов в волосах. Аскорбат лития способствовал достоверному улучшению работоспоспособности, настроения, снижению доли пациентов с 20 % общемозговым стенозом, повышению уровней BDNF и снижению уровней токсических микроэлементов в волосах[17]. В клиническом исследовании эффекты аскорбата лития и витаминов группы В у 60 добровольцев 19-23 лет достоверно улучшился суммарный балл по шкале Гамильтона (сумма баллов 6,35 ± 0,74), и находился в пределах нормы по сравнению с контролем (10,86 ± 0,3). При приёме препарата произошло улучшение настроения (значимое уменьшение суммарного балла тревоги по шкале HADS до 4,81 ± 0,49 и балла депрессии до 5,46 ± 0,37)[18].

Примечания править

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Torshin IY, Gromova OA, Ostrenko KS, Filimonova MV, Gogoleva IV, Demidov VI, Kalacheva AG. Lithium Ascorbate as a Promising Neuroprotector: Fundamental and Experimental Studies of an Organic Lithium Salt. Molecules. 2022 Mar 30;27(7):2253. doi: 10.3390/molecules27072253. PMID: 35408651 Полный текст.
  2. ↑ Torshin I.Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, ISBN 1-60692-217-0. Library of Congress.
  3. ↑ Ослопов, В.Н., Ганиева Р.Т., Макарова Т.П. Натрий-литиевый противотранспорт при эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков/ В.Н. Ослопов, Р.Т. Ганиева, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. – 2011. - №92(1) – С. 9-12.
  4. ↑ Walz, JC, Frey BN, Andreazza AC, Cereser KM, Cacilhas AA, Valvassori SS, Quevedo J, Kapczinski F. Effects of lithium and valproate on serum and hippocampal neurotrophin-3 levels in an animal model of mania. J Psychiatr Res. - 2008. №42(5) – Р.416-21.
  5. ↑ Moretti, M, Fraga DB, Rodrigues ALS. Ascorbic Acid to Manage Psychiatric Disorders // CNS Drugs. – 2017. - №31(7). - P.571-583. doi: 10.1007/s40263-017-0446-8.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Остренко К.С. Физиологическое обоснование, разработка и апробация новых литийсодержащих адаптогенов для повышения неспецифической резистентности и продуктивности животных. Диссертация д.б.н., 03.03.01 Физиология, Всероссийский научно исследовательский институт физиологии биохимии и питания животных, Боровск, 2018. Полный текст. Дата обращения: 31 июля 2022. Архивировано 23 апреля 2021 года.
  7. ↑ Самойлов, Н.Н. Влияние психотропных средств на фармакокинетику лития / Н.Н. Самойлов, Б.И. Любимов, В.И. Шолохов // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1980. Т. 89, 696-698.
  8. ↑ Аллахвердиев, В.Д. Токсическое влияние солей лития на беременных крыс и антенатальное развитие плода / В.Д. Аллахвердиев, Н.М. Смольникова // Фармакология и токсикология. – 1983. – № 5. – С. 108-110.
  9. ↑ Ostrenko K, Nekrasov R, Ovcharova A, Lemiasheuski V, Kutin I. The Effect of Lithium Salt with Ascorbic Acid on the Antioxidant Status and Productivity of Gestating Sows. Animals (Basel). 2022 Apr 2;12(7):915. doi: 10.3390/ani12070915. PMID: 35405903
  10. ↑ Prokopieva VD, Plotnikov EV, Yarygina EG, Bokhan NA. Protective action of carnosine and organic lithium salts in case of ethanol-induced oxidative damage of proteins and lipids of blood plasma in healthy persons and alcoholic patients. Biomed Khim. 2019 Jan;65(1):28-32. doi: 10.18097/PBMC20196501028. PMID: 30816094 Russian.
  11. ↑ Pronin AV, Gromova OA, Sardaryan IS, Torshin IY, Stel'mashuk EV, Ostrenko KS, Aleksandrova OP, Genrikhs EE, Khaspekov LG. Adaptogenic and neuroprotective effects of lithium ascorbate. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016;116(12):86-91. doi: 10.17116/jnevro201611612186-91. PMID: 28139631
  12. ↑ Pronin AV, Gogoleva IV, Torshin IY, Gromovа OA. [Neurotrophic effects of lithium stimulate the reduction of ischemic and neurodegenerative brain damage]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016;116(2):99-108. doi: 10.17116/jnevro20161162199-108. PMID: 27166488
  13. ↑ Gromova OA, Torshin IY, Gogoleva IV, Pronin AV, Stelmashuk EV, Isaev NK, Genrikhs EE, Demidov VI, Volkov AY, Khaspekov GL, Alexandrova OP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic synergism between neuropeptides and lithium in the neurotrophic and neuroprotective action of cerebrolysin. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2015;115(3):65-72. doi: 10.17116/jnevro20151153165-72. PMID: 26120985
  14. ↑ Plotnikov EV, Litvak MM. Lithium ascorbate as a cerebroprotective agent in a model of ischemic stroke. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(3. Vyp. 2):29-32. doi: 10.17116/jnevro202012003229. PMID: 32307427 Russian.
  15. ↑ Нормотим, Россия.
  16. ↑ Нормотим, США.
  17. ↑ Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Торшин И.Ю., Громова О.А. Эффекты аскорбата лития у пациентов среднего возраста со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – No 4. – С. 42–49. DOI: 10.24411/2587-7836-2018-10029. [Pepelyaev EA, Semenov VA, Torshin IYu, Gromova OA. Effects of lithium ascorbate in middle-aged patients with stenosing atherosclerosis of brachiocephalic arteries. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018;4:42–49. (In Russ)]
  18. ↑ Н. А. Варников, М. П. Кукушкина, Т. Р. Гришина, А. Г. Калачева. Динамика показателей эмоционально-поведенческих реакций, когнитивных функций и нутриентного статуса у молодых людей на фоне приема витаминно-минерального комплекса с органическими солями лития. Межрегиональная научная конференция с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека», Иваново, 11–15 апреля 2016 г., Том 1, с. 15-17.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Аскорбат_лития&oldid=126869672