Боцепревир
Боцепревир (МНН, торговое название Victrelis) представляет собой ингибитор протеазы, используемый для лечения гепатита, вызванного вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1[2][3]. Он связывается с активным участком неструктурного белка 3 HCV[4].
| Боцепревир | |
|---|---|
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (1R,5S)-N-[3-Amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[2(S)-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2(S)-carboxamide |
| Брутто-формула | C27H45N5O5 |
| CAS | 394730-60-0 |
| PubChem | 10324367 |
| DrugBank | DB08873 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | J05AP03 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | 75%[1] |
| Период полувывед. | 3.4 часов[1] |
| Способы введения | |
| Перорально | |
| Другие названия | |
| Victrelis | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Первоначально он был разработан компанией «Schering-Plough»[5], затем «Мерк и Ко» после приобретения Schering в 2009 году. Был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в мае 2011 года[5]. В январе 2015 года компания «Мерк и Ко» объявила, что добровольно снимет Victrelis с рынка из-за подавляющего превосходства новых противовирусных агентов прямого действия, таких как Ледипасвир/Софосбувир[6].
Клинические исследования править
Исследование SPRINT-1 править
SPRINT-1 представляло собой исследование второй фазы боцепревира у трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1 ВГС[5]. Результаты исследования были объявлены в апреле 2009 года на 44-м ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению печени в Копенгагене. При использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином боцепревир приводил к значительно более высоким показателям устойчивого вирусного ответа (УВО) у наиболее трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1.
В исследовании II фазы сравнивались три различных режима:
- четыре недели пегинтерферона альфа-2b (1,5 мкг / кг один раз в неделю) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг в день в зависимости от веса пациента) с последующим введением боцепревира (дополнительно 800 мг три раза в день к пегинтерферону и рибавирину) на 24 недели или 44 недели;
- боцепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин, в течение 28 или 48 недель (тройная терапия); и
- пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в низких дозах (от 400 до 1000 мг / день) и боцепревир в течение 48 недель.
Пациенты, включенные в исследование SPRINT-1, были одними из наиболее трудно поддающихся лечению и относились исключительно к пациентам с генотипом 1. (Все пациенты не получали лечения). Кроме того, у многих пациентов были другие тяжелые для лечения показатели, в том числе цирроз (6–9%), высокая вирусная нагрузка (90%) и афроамериканское происхождение (14–17%). УВО 75% через 24 недели после прекращения терапии был достигнут в группе, получавшей в течение 48 недель предварительную четырехнедельную терапию пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин с последующим добавлением боцепривира. Это представляет собой почти двукратное увеличение частоты УВО по сравнению со стандартной терапией без боцепревира в этой группе.
Анемия была наиболее частым нежелательным явлением. Это произошло у половины пациентов, получавших боцепревир, и примерно у трети пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в стандартной дозе.
Ведущим исследователем исследования был доктор Пол Кво, адъюнкт-профессор медицины Школы медицины Университета Индианы в Индианаполисе, штат Индиана[7].
Исследование SPRINT-2 править
SPRINT-2[8] было двойным слепым исследованием, в котором взрослых с нелеченым вирусом гепатита С генотипа 1 случайным образом распределяли в одну из трех групп[8]. Каждая группа получала месячный курс пегинтерферона альфа-2b и рибавирина, после чего была рандомизирована в одну из трех групп. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель, вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 24 недель, а те, у кого был обнаружен уровень РНК ВГС между 8 и 24 неделями, получали плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение дополнительных 20 недель, а третья группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Темнокожие пациенты и не чернокожие пациенты были включены и проанализированы отдельно, поскольку было показано, что чернокожие пациенты хуже реагируют на противовирусную терапию пегинтерфероном и рибавирином, чем не чернокожие[9]. Всего в исследовании приняли участие 938 пациентов, не являющихся чернокожими, и 159 пациентов черного цвета[8].
Важные побочные эффекты включали анемию и дисгевзию (нарушение вкусовых ощущений).
Исследование RESPOND-2 править
В исследовании RESPOND-2[10] изучались пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 1, у которых не было устойчивого ответа на терапию пегинтерфероном-рибавирином. Все пациенты в течение месяца получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, после чего были рандомизированы в одну из трех групп. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 32 недель, а пациенты с определяемым уровнем РНК ВГС на 8 неделе получали пегинтерферон-рибавирин и плацебо в течение еще 12 недель. Третья группа получала боцепревир и пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель[11].
Примечания править
- ↑ 1 2 Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT (May 2012). "Review and Management of Drug Interactions with Boceprevir and Telaprevir". Hepatology. 55 (5): 1620—8. doi:10.1002/hep.25653. PMC 3345276. PMID 22331658.
- ↑ Degertekin B., 2008.
- ↑ F. George Njoroge, 2008.
- ↑ Ingmar Mederacke, Heiner Wedemeyer, Michael P Manns. Boceprevir, an NS3 serine protease inhibitor of hepatitis C virus, for the treatment of HCV infection. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (февраль 2009). Дата обращения: 22 июля 2021. Архивировано 22 июля 2021 года.
- ↑ 1 2 3 Ingmar Mederacke, Heiner Wedemeyer, Michael P Manns. FDA Approves Merck's VICTRELIS™ (boceprevir), First-in-Class Oral Hepatitis C Virus (HCV) Protease Inhibitor. Forbes.com (13 мая 2011). Дата обращения: 22 июля 2021. Архивировано 15 мая 2011 года.
- ↑ "Merck Voluntarily Discontinuing VICTRELIS® (boceprevir) 200 mg Capsules" (PDF). Letter to. Merck & Co., Inc. (январь 2015). Дата обращения: 22 июля 2021. Архивировано 22 июля 2021 года.
- ↑ HCV Advocate EASL 2009 Coverage. hcvadvocate.org (29 апреля 2009). Дата обращения: 22 июля 2021. Архивировано 11 мая 2009 года.
- ↑ 1 2 3 Fred Poordad, 2011.
- ↑ Donald M. Jensen, 2011.
- ↑ Bruce R. Bacon, 2011.
- ↑ Adeel A. Butt, 2011.
Литература править
- Adeel A. Butt, Fasiha Kanwal. Boceprevir and Telaprevir in the Management of Hepatitis C Virus–Infected Patients (англ.) // Clinical Infectious Diseases. — 2011. — 1 декабря (т. 54, № 1). — С. 96–104. — doi:10.1093/cid/cir774.
- Fred Poordad, Jonathan McCone, Jr., Bruce R. Bacon, Savino Bruno. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection (англ.) // N Engl J Med. — 2011. — 2 марта (т. 364, № 13). — С. 1195-1206. — doi:10.1056/NEJMoa1010494.
- Bruce R. Bacon, Stuart C. Gordon, Eric Lawitz. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection (англ.) // N Engl J Med. — 2011. — 2 марта (т. 13, № 364). — С. 1207–17. — doi:10.1056/NEJMoa1009482.
- Donald M. Jensen. A New Era of Hepatitis C Therapy Begins (англ.) // N Engl J Med. — 2011. — 2 марта (т. 13, № 364). — С. 1272–1273. — doi:10.1056/NEJMe1100829.
- Fred Poordad, Jonathan McCone Jr., Bruce R. Bacon, et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection (англ.) // N Engl J Med. — 2011. — 2 марта (т. 13, № 364). — С. 1195–206. — doi:10.1056/NEJMoa1010494.
- F. George Njoroge, Kevin X. Chen, Neng-Yang Shih, and John J. Piwinski. Challenges in Modern Drug Discovery: A Case Study of Boceprevir, an HCV Protease Inhibitor for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection (англ.) // Acc. Chem. Res.. — 2008. — 1 января. — С. 50–59. — doi:10.1021/ar700109k.
- Degertekin B., Lok Anna S. "Update on viral hepatitis: 2007" (англ.) // Current Opinion in Gastroenterology. — 2008. — Май (т. 24, № 3). — С. 306–11. — doi:10.1097/MOG.0b013e3282f70285.