Википедия

Никлозамид

Никлозамид — пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций, который успешно использовался в течение почти 50 лет для избавления от цестод[1]

Никлозамид
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 5-хлор - N - (2-хлор-4-нитрофенил) -2-гидроксибензамид
Брутто-формула C13H8Cl2N2O4
Молярная масса 327.12 г/моль
CAS 50-65-7
PubChem 4477
DrugBank 06803
Состав
Классификация
АТХ P02DA01
Способы введения
орально
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Показано, что никлозамид может найти широкое клиническое применение для лечения ряда заболеваний, отличных от тех, которые вызываются паразитами. В том числе: рак[2][3], бактериальные[4][5] и вирусные инфекции[6][7][8][9][10], метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа[11][12], неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени, сужение артерии, бронхиальная астма,[13][14], муковисцидоз[14], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)[14], идиопатический легочный фиброз[15], эндометриоз[16], нейропатическая боль,[17] ревматоидный артрит,[18] реакция «трансплантат против хозяина» и системный склероз.[19]

Среди основных механизмов, связанных с лекарственным действием никлозамида, — разъединение окислительного фосфорилирования и модуляция сигнальных путей Wnt/β-катенина[20], mTORC1[10][15][21], STAT3[3], NF-κB и Notch.[22][23]. Он также подавляет VEGFA, MMP2, ROCK1 и небольшую ГТФазу Cdc42..[3] Кроме того никлозамид является мощным ингибитором TMEM16A - трансмембранного белка, который функционирует как активируемый кальцием хлоридный канал передачи сигналов и таким образом подавляет передачу сигнала при помощи ионов кальция.[14][24] Предполагается также что никлозамид препятствуют вирусной инфекции, в том числе является потенциальным ингибитором проникновения SARS-CoV2 в клетку, поскольку является ингибитором закисления, мешая pH-зависимому эндоцитарному пути CLIC/GEEC клатрин-независимого проникновения.[25][26] Аналогичными свойствами подавлять вирусы обладают и другие производные салициланилида, однако они в отличие от никлозамида более токсичны и их внедрение в клинику потребует долгого изучения.[27] В опытах in vitro никлозамид в практически не токсичной для клеток человека концентрации 1.24 мкмоль, более чем на 99% подавлял инфекцию SARS-CoV-2.[8][28][29] Разработан и опробован порошок состоящий из композитных частиц никлозамид-лизоцим для ингаляций для лечения больных коронавирусной инфекцией[30] Применение никлозамида путем ингаляций в виде препарата UNI91104 позволяет без значительных побочных эффектов достигнуть высоких локальных его концентраций там где вирусная нагрузка наиболее высока: в ротоглотке, верхних и нижних дыхательных путях.[31] Чтобы улучшить растворимость никлозамида его загружают в наночастицы на основе биоразлагаемой сополимерной системы, получаемые методом эмульгирования с последующим испарением растворителя. Такие наночастицы, наполненные никлозамидом позволили лечить в экспериментах на мышах легочный фиброз при вдвое более низких дозах никлозамида.[32]

Подавляя экспрессию генов TMEM16A, MUC5AC и SPDEF, никлозамид тем самым сильно подавляет выработку и секрецию слизи в легких, а также воспаление вызванное лимфоцитами Th2 и бронхоспазм.[33] Кроме того подавляя TMEM16F (апоктамин 6) никлозамид мешает SARS-CoV-2 растворять оболочки клеток легких и склеивать их друг с другом с образованием синтиция, что вело к обострению болезни[34][35] Тем не менее при использовании никлозамида в качестве антагониста TMEM16A для лечения астмы, ХОБЛ и гипертонии необходимо тщательно оценить его потенцирующее действие на кальций-активируемые хлоридные каналы TMEM16 и его широкое воздействие на различные мишени, чтобы избежать возникновения серьезных побочных эффектов. В частности его способность иногда вызывать усиление вазоконстрикции — сужения просвета кровеносных сосудов, особенно артерий[36].

Поскольку никлозамид токсичен его дозы при длительном применении не должны превышать 500 мг перорально 3 раза в сутки.[37] Особенно учитывая его генотоксичное действие, которое можно снизить в несколько раз, заменив его аналогом с удаленной нитрогруппой у анилина 4'-NO2.[38] Вместе с тем в случае краткосрочного использования люди могут без выраженной интоксикации использовать никлозамид перорально в дозе 2 г в день, что приводит к его концентрации в сыворотке 0,25–6,0 мкг/мл, которая соответствует 0,76–18,35 мкмолярной концентрации, находящейся в диапазоне активных противовирусных концентраций.[8][39]

Помимо ингаляционной и пероральной форм никлозамида, разработан также его препарат для внутривенного введения. Для этого наночастицы никлозамида в комбинации с белком кукурузы зеином были покрыты бычьим сывороточным альбумином (BSA), чтобы улучшить стабильность, увеличить продолжительность действия и селективность препарата по отношению к инфицированным вирусом клеткам.[40]

Высокая активность никлозамида подтверждена в отношении таких вариантов Covid-19 как: D614G, альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351) и дельта (B.1.617.2).[41] Для подтверждения возможности использования терапии препаратами на основе никлозамида пациентов с Covid-19 необходимы клинические исследования доказывающие его эффективность и безопасность, отработка схем приема и дозировок[42].

См. также править

  • Нитазоксанид
  • CASIN
  • Пирвиниум - глистогонное средство, эффективное от остриц, которое подобно никлозамиду можно перепрофилировать для борьбы с онкологией, вирусами, а также является мощным ингибитором пути Wnt, который может способствовать заживлению ран и регенерации сердца после инфаркта миокарда[43]

Примечания править

  1. ↑ WHO Model Formulary 2008, стр.81-87 Архивная копия от 24 июня 2021 на Wayback Machine под редакцией: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Архивная копия от 22 октября 2020 на Wayback Machine ISBN 9789241547659
  2. ↑ Li, Y., Li, P. K., Roberts, M. J., Arend, R. C., Samant, R. S., & Buchsbaum, D. J. (2014). Multi-targeted therapy of cancer by niclosamide: A new application for an old drug. Cancer letters, 349(1), 8-14. doi:10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
  3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niclosamide acts as a new inhibitor of vasculogenic mimicry in oral cancer through upregulation of miR-124 and downregulation of STAT3. Oncology reports, 39(2), 827—833. doi:10.3892/or.2017.6146 PMID 29251334
  4. ↑ Zhurina, M. V., Gannesen, A. V., Mart’yanov, S. V., Teteneva, N. A., Shtratnikova, V. Y., & Plakunov, V. K. (2017). Никлозамид как перспективный антибиопленочный агент Архивная копия от 2 марта 2022 на Wayback Machine. Микробиология, 86(4), 439-447. doi:10.7868/S0026365617040152 Niclosamide as a promising antibiofilm agent. Microbiology, 86(4), 455-462. doi:10.1134/S0026261717040154
  5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Repurposing the anthelmintic drug niclosamide to combat Helicobacter pylori. Scientific reports, 8(1), 3701. doi:10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
  6. ↑ Xu, J., Shi, P. Y., Li, H., & Zhou, J. (2020). Broad spectrum antiviral agent niclosamide and its therapeutic potential. ACS infectious diseases, 6(5), 909—915. doi:10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
  7. ↑ Pindiprolu, S. K. S., & Pindiprolu, S. H. (2020). Plausible mechanisms of Niclosamide as an antiviral agent against COVID-19. Medical Hypotheses, 109765. doi:10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
  8. ↑ 1 2 3 Gassen, N.C., Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals Архивная копия от 22 июня 2021 на Wayback Machine. Nat Commun 12, 3818 doi:10.1038/s41467-021-24007-w
  9. ↑ Brunaugh, A. D., Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, S. H., & Smyth, H. D. (2020). Broad-spectrum, patient-adaptable inhaled niclosamide-lysozyme particles are efficacious against coronaviruses in lethal murine infection models. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
  10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by niclosamide through mTORC1 inhibition. Heliyon, 6(6), e04050. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
  11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamide ethanolamine ameliorates diabetes-related muscle wasting by inhibiting autophagy. Skeletal Muscle, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi:10.1186/s13395-021-00272-7
  12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G. I., & Jin, S. (2014). Niclosamide ethanolamine–induced mild mitochondrial uncoupling improves diabetic symptoms in mice. Nature medicine, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi:10.1038/nm.3699
  13. ↑ Wei, Y. Y., Xuan, X. C., Zhang, X. Y., Guo, T. T., & Dong, D. L. (2019). Niclosamide ethanolamine induces trachea relaxation and inhibits proliferation and migration of trachea smooth muscle cells. European journal of pharmacology, 853, 229-235. doi:10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
  14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamide repurposed for the treatment of inflammatory airway disease. JCI insight, 4(15), e128414. doi:10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
  15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niclosamide Ethanolamine Salt Alleviates Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Modulating the PI3K-mTORC1 Pathway. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi:10.3390/cells11030346
  16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A. E., Tanaka, T., … & Hayashi, K. (2020). Niclosamide suppresses macrophage-induced inflammation in endometriosis. Biology of Reproduction, 102(5), 1011—1019. doi:10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
  17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamide is a negative allosteric modulator of Group I metabotropic glutamate receptors: implications for neuropathic pain. Pharm Res. 2016;33(12):3044–3056. doi:10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
  18. ↑ Ali, A. G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). The anti-rheumatoid activity of niclosamide in collagen-induced arthritis in rats. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi:10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
  19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Improvement of sclerodermatous graft-versus-host disease in mice by niclosamide. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167.PMID 27424318 doi:10.1016/j.jid.2016.06.624
  20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, M. C., Ren, X. R., Lyerly, H. K., … & Chen, W. (2009). The anti-helminthic niclosamide inhibits Wnt/Frizzled1 signaling. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi:10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
  21. ↑ Fonseca, B. D., Diering, G. H., Bidinosti, M. A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A. D., ... & Tee, A. R. (2012). Structure-activity analysis of niclosamide reveals potential role for cytoplasmic pH in control of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi:10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
  22. ↑ Chen, W., Mook Jr, R. A., Premont, R. T., & Wang, J. (2018). Niclosamide: Beyond an antihelminthic drug. Cellular signalling, 41, 89-96. doi:10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
  23. ↑ Kadri, H., Lambourne, O. A., & Mehellou, Y. (2018). Niclosamide, a drug with many (re) purposes. ChemMedChem, 13(11), 1088—1091. doi:10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
  24. ↑ Liang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. PMID 37577682 PMC 10418162 doi:10.1101/2023.07.31.551400
  25. ↑ Prabhakara et al., (2020). Niclosamide inhibits SARS-CoV2 entry by blocking internalization through pH-dependent CLIC/GEEC endocytic pathway Архивная копия от 21 декабря 2020 на Wayback Machine. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
  26. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, S. E. J., van Zanten, T. S., ... & Mayor, S. (2021). Strategies to target SARS-CoV-2 entry and infection using dual mechanisms of inhibition by acidification inhibitors. PLoS pathogens, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi:10.1371/journal.ppat.1009706
  27. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, L. M., Maruyama, J., Manning, J. T., Beutler, N., ... & Janda, K. D. (2021). Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infectious Diseases. doi:10.1021/acsinfecdis.1c00253
  28. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, M. O. A. (2021). Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the UK B. 1.1. 7 and SA B. 1.351 variant. bioRxiv. doi:10.1101/2021.04.26.441457
  29. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, S. Y., Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrobial agents and chemotherapy, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi:10.1128/AAC.00819-20
  30. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Development and evaluation of inhalable composite niclosamide-lysozyme particles: A broad-spectrum, patient-adaptable treatment for coronavirus infections and sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi:10.1371/journal.pone.0246803
  31. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, H. K., ... & Sommer, M. O. A. (2021). A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial of inhaled and intranasal niclosamide: A broad spectrum antiviral candidate for treatment of COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi:10.1016/j.lanepe.2021.100084
  32. ↑ Gan, C., Wang, Y., Xiang, Z., Liu, H., Tan, Z., Xie, Y., ... & Ye, T. (2023). Niclosamide-loaded nanoparticles (Ncl-NPs) reverse pulmonary fibrosis in vivo and in vitro. Journal of Advanced Research, 51, 109-120. PMID 36347425 PMC 10491968 doi:10.1016/j.jare.2022.10.018
  33. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Mucus Release and Airway Constriction by TMEM16A May Worsen Pathology in Inflammatory Lung Disease. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi:10.3390/ijms22157852
  34. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (available on 2021-12-01) doi:10.1038/s41586-021-03491-6
  35. ↑ Противопаразитный препарат никлозамид защитил клетки легких от коронавируса. Дата обращения: 11 августа 2021. Архивировано 11 августа 2021 года.
  36. ↑ Liang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. PMID 37577682 PMC 10418162 doi:10.1101/2023.07.31.551400
  37. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL, et al. (2018) A phase I study of niclosamide in combination with enzalutamide in men with castration-resistant prostate cancer. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi:10.1371/journal.pone.0198389
  38. ↑ Ngai, T. W., Elfar, G. A., Yeo, P., Phua, N., Hor, J. H., Chen, S., ... & Cheok, C. F. (2021). Nitro-Deficient Niclosamide Confers Reduced Genotoxicity and Retains Mitochondrial Uncoupling Activity for Cancer Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi:10.3390/ijms221910420
  39. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). The biology and toxicology of molluscicides, Bayluscide. Pharmacology & therapeutics, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi:10.1016/0163-7258(82)90064-x
  40. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, J. H. (2021). Bovine Serum Albumin-Coated Niclosamide-Zein Nanoparticles as Potential Injectable Medicine against COVID-19. Materials, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi:10.3390/ma14143792
  41. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, M. O. (2021). Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the Alpha (B. 1.1. 7), Beta (B. 1.351) and Delta variant (B. 1.617. 2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi:10.1371/journal.pone.0260958
  42. ↑ Al-kuraishy, H.M., Al-Gareeb, A.I., Alzahrani, K.J. et al. (2021). Niclosamide for Covid-19: bridging the gap. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi:10.1007/s11033-021-06770-7
  43. ↑ Saraswati, S., Alfaro, M. P., Thorne, C. A., Atkinson, J., Lee, E., & Young, P. P. (2010). Pyrvinium, a potent small molecule Wnt inhibitor, promotes wound repair and post-MI cardiac remodeling. PLoS One, 5(11), e15521. doi:10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Литература править

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Никлозамид&oldid=137027725