Правило Липинского
Правило Липински, также известное как правило пяти — эмпирическое правило, помогающее определить, обладает ли химическое соединение с определённой фармакологической или биологической активностью свойствами, делающими его перорально активным лекарственным средством для человека. Правило было сформулировано Кристофером Липински[англ.] в 1997 году. Правило основано на наблюдении, что большинство перорально вводимых лекарств представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы[1][2].
Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики препарата в организме человека, включая его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Однако, правило не позволяет предсказать, является ли соединение фармакологически активным.
Это правило важно учитывать при создании лекарств, когда фармакологически активный препарат поэтапно оптимизируется для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения поддержания физико-химических свойств, присущих соединениям, подчиняющимся правилу Липински[3]. Соединения, соответствующие правилу Липинского, менее интенсивно расходуются во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенную вероятность выхода на рынок[2][4].
Формулировка править
Правило Липински гласит, что в общем случае перорально активный препарат должен нарушать не более одного из следующих условий[5]:
- Не более 5 донорных водородных связей (общее количество азот-водородных и кислород-водородных связей);
- Не более 10 акцепторных водородных связей (общее количество атомов азота или кислорода);
- Молекулярная масса соединения менее 500 a.e.м.;
- Коэффициент распределения октанол-вода (log P ), не должен превышать 5[6].
Необходимо отметить, что все числа кратны пяти, что объясняет происхождение названия правила. Как и во многих других эмпирических правилах, таких как правила Болдуина для замыкания цикла, есть много исключений.
Примечания править
- ↑ Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings (англ.) // Adv. Drug Deliv. Rev.[англ.] : journal. — 2001. — March (vol. 46, no. 1—3). — P. 3—26. — doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. — PMID 11259830.
- ↑ 1 2 Lipinski C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution (англ.) // Drug Discovery Today: Technologies[англ.] : journal. — 2004. — December (vol. 1, no. 4). — P. 337—341. — doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. — PMID 24981612.
- ↑ Oprea T. I., Davis A. M., Teague S. J., Leeson P. D. Is there a difference between leads and drugs? A historical perspective (англ.) // J Chem Inf Comput Sci : journal. — 2001. — Vol. 41, no. 5. — P. 1308—1315. — doi:10.1021/ci010366a. — PMID 11604031.
- ↑ Leeson P. D., Springthorpe B. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry (англ.) // Nat Rev Drug Discov : journal. — 2007. — November (vol. 6, no. 11). — P. 881—890. — doi:10.1038/nrd2445. — PMID 17971784.
- ↑ Lipinski, CA; Lombardo, F; Dominy, BW; Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings (англ.) // Advanced Drug Delivery Reviews[англ.] : journal. — 2001. — March (vol. 46, no. 1—3). — P. 3—26. — doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. — PMID 11259830.
- ↑ Leo A., Hansch C., Elkins D. Partition coefficients and their uses (англ.) // Chem Rev[англ.]. — 1971. — Vol. 71, no. 6. — P. 525—616. — doi:10.1021/cr60274a001.