Википедия

Сурвивин

Сурвивин (англ. Survivin), также бакуловирусный ингибитор мотива апоптозных повторов 5 (англ. baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 5), сокращённо BIRC5 — белок, кодируемый у человека геном BIRC5[1][2].

Сурвивин
Идентификаторы
Псевдонимыsurvivin variant 3 alphabaculoviral IAP repeat-containing protein 5apoptosis inhibitor 4BIRC5apoptosis inhibitor survivinBIRC5 proteinhuman
Внешние IDGeneCards: [1]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
    н/д
    н/д
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

н/д

н/д

Ensembl

н/д

н/д

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Сурвивин относится к ингибиторам апоптоза. Он ингибирует активацию каспазы, таким образом приводя к отрицательной регуляции апоптоза. Это было продемонстрировано с помощью нарушения сигнальных путей сурвивина, что привело к увеличению апоптоза и сокращению роста опухолей. Сурвивин высоко экспрессируется в большинстве опухолей и фетальных тканях, однако полностью отсутствует в терминально дифференцированных клетках[3]. Ввиду этого сурвивин может иметь потенциал в противораковой терапии.

Экспрессия сурвивина регулируется клеточным циклом и происходит только в фазе G2-M. Известно, что сурвивин локализуется в веретене деления благодаря взаимодействию с тубулином во время митоза и может играть определенную роль в регуляции митоза. Молекулярные механизмы регуляции сурвивина изучены недостаточно, однако предполагается, что его регуляция связана с белком p53. Кроме того, сурвивин — целевой ген в сигнальном пути Wnt, и положительно регулируется бета-катенином[4].

Семейство ингибиторов апоптоза править

Сурвивин относится к семейству ингибиторов апоптоза (англ. inhibitors of apoptosis protein, IAP). Сурвивин функционально консервативен, его гомологи найдены как у позвоночных, так и у беспозвоночных[5]. Первые члены семейства ингибиторов апоптоза были идентифицированы у бакуловирусов (Cp-IAP и Op-IAP), которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве эффективного механизма инфекции и репликации в организме хозяина[5]. Позднее, были обнаружены ещё пять белков-ингибиторов апоптоза: XIAP[en], BIRC2[en], BIRC3[en], NAIP и сурвивин. Сурвивин, как и другие белки, был обнаружен благодаря его структурной гомологии с ингибиторами апоптоза в B-клеточной лимфоме. Человеческие белки XIAP, BIRC2, BIRC3 и NAIP связываются с каспазой 3 и каспазой 7[en], которые являются эффекторными каспазами в сигнальном пути апоптоза[5]. Однако, их функционирование на молекулярном уровне пока что изучено недостаточно.

Общая характеристика, присутствующая у всех ингибиторов апоптоза — бакуловирусный IAP повтор (англ. BIR) — ~70-аминокислотный мотив, присутствующий в количестве от одной до трёх копий. Исследование[5] показало, что удаление BIR2 из XIAP привело к утрате способности этого белка ингибировать каспазы. Предполагается, что именно эти мотивы отвечают за антиапоптозную функцию этих белков. BIR-мотив сурвивина имеет схожую последовательность с мотивом XIAP[5].

Изоформы править

Ген сурвивина может производить четыре различных варианта транскрипции[6]:

  1. Survivin, имеющий структуру «3 интрона, 4 экзона» у мышей и человека.
  2. Survivin-2B, со вставкой альтернативного экзона 2.
  3. Survivin-Delta-Ex-3, с удалённым экзоном 3. Это удаление приводит к сдвигу рамки считывания, что, в свою очередь, приводит к генерации уникального карбоксильного окончания с новой функцией. Эта функция может включать в себя сигнал ядерной локализации. Кроме этого, также генерируется сигнал митохондриальной локализации.
  4. Survivin-3B, со вставкой альтернативного экзона 3.

Структура править

Все ингибиторы повтора содержат в себе хотя бы один бакуловирусный IAP повтор (BIR), который характеризуется цинк-координирующим Cys/His мотивом на N-концевом участке белка[7].

Сурвивин отличается от других ингибиторов апоптоза тем, что содержит только один BIR-домен[7]. BIR-домены сурвивина у мышей и человека очень похожи структурно. Человеческий сурвивин также содержит удлинённый C-конец, содержащий 42 аминокислоты[7]. Масса сурвивина составляет 16,5 кДа; он является самым малым среди ингибиторов апоптоза[7].

Рентгеновская кристаллография показала, что две молекулы сурвивина в физиологических условиях посредством гидрофобного интерфейса образуют димер, имеющий вид галстука-бабочки[7]. Этот интерфейс включает в себя N-концевые аминокислотные остатки 6-10 перед BIR-доменом, а также 10 аминокислотных остатков, связывающих BIR с C-концом[7].

Функция править

Апоптоз править

Основная статья: Апоптоз

Апоптоз, процесс программируемой клеточной гибели, включает в себя сложные сигнальные пути и каскады молекулярных событий. Этот процесс важен для правильного развития в периоде эмбрионального роста, когда происходит деструкция и реконструкция клеточных структур. Во взрослых организмах апоптоз нужен для поддержания стабильности дифференцированных тканей благодаря поддержанию балансу между пролиферацией клеток и их смертью. Известно, что внутриклеточные протеазы — каспазы — разрушают клетки посредством протеолиза после активации сигнального пути клеточной гибели.

У млекопитающих за апоптоз ответственны два основных сигнальных пути.

Внешний (рецептор-зависимый) сигнальный путь править

Инициируется внешними лигандами (такими, как фактор некроза опухоли), соединяющимися с рецепторами фактора некроза опухоли. Примером рецептора ФНО является Fas-рецептор (CD94), который активирует инициаторные каспазы, такие как каспаза 8, после связывания с рецептором ФНО. Активация инициаторных каспаз запускает каскад молекулярных событий, приводящих к активации эффекторных каспаз, непосредственно участвующих в апоптозе[5][8].

Внутренний (митохондриальный) сигнальный путь править

Определяется неверным функционированием митохондрии, что приводит к активации сигнальных путей «самоубийства» клетки. Проницаемость митохондриальной мембраны возрастает, что приводит к высвобождению в цитоплазму определенных белков, приводящих к активации инициаторных каспаз. Один из таких белков — цитохром c. Цитохром c затем связывается с APAF1 в цитозоли и приводит к активации инициаторной каспазы 9. Это в дальнейшем приводит к активации эффекторных каспаз, непосредственно участвующих в апоптозе[5][8].

Белки-ингибиторы апоптоза играют роль в регуляции процесса клеточной гибели, ингибируя процесс. Такие ингибиторы, как сурвивин, связываются с каспазами и ингибируют их функцию[5].

Механизм действия править

Ингибирование Bax- и Fas-индуцированного апоптоза править

Исследование[5] показало, что сурвивин ингибирует и Bax-[en], и Fas[en]-индуцированные апоптотические сигнальные пути. Эксперимент включал в себя трансфекцию клеток HEK-293 Bax-кодирующим плазмидом, что привело к приблизительно семикратному увеличению апоптоза, зарегистрированному при помощи красителей DAPI.

Затем исследователи провели трансфекцию клеток Bax-кодирующим и сурвивин-кодирующим плазмидами. Клетки, которые в дополнение к Bax были трансфицированы сурвивином, показали трёхкратное сокращение апоптоза[5]. Похожие результаты были получены при котрансфекции Fas-экспрессирующим плазмидом. Иммуноблот-исследования показали, что сурвивин сам по себе не ингибирует Bax и Fas. Предполагается, что процесс ингибирования происходит ниже по сигнальному пути[5].

Взаимодействие с каспазами 3 и 7 править

В этом же исследовании[5] авторы изучали взаимодействие сурвивина с каспазами. Для этого использовали иммунопреципитацию сурвивина с его антителами. Была выявлена ко-иммунопреципитация сурвивина и активных форм каспаз 3 и 7[5]. Неактивные проформы этих каспаз с сурвивином не взаимодействуют. Кроме того, сурвивин не взаимодействует с активной каспазой 8[5]. Дальнейшие исследования подтвердили, что сурвивин связывает каспазы 3 и 7[9].

Кроме этого, было установлено, что сурвивин ингибирует цитохром c и каспаза 8-индуцированную активацию каспаз[5].

Регуляция цитокинеза править

Механизмы регуляции митоза и цитокинеза сурвивином неизвестны, однако наблюдения за его локализацией в процессе митоза указывают на его вовлечённость в цитокинез. Сурвивин присутствует в фазе G2-M, но отсутствует в интерфазе[6]. В профазе и метафазе сурвивин локализуется в основном в ядре[6]. Во время профазы, когда конденсируется хроматин, сурвивин перемещается к центромерам[6]. В течение прометафазы остаётся на центромерах[6]. В метафазе сурвивин связывается с кинетохорами[6]. В анафазе происходит перемещение сурвивина к экваториальной пластинке, где он аккумулируется в течение телофазы[6]. В конце, сурвивин локализуется в тельце Флемминга[6].

Взаимодействия править

Было установлено, что сурвивин взаимодействует с:

Примечания править

  1. ↑ Altieri D.C. Molecular cloning of effector cell protease receptor-1, a novel cell surface receptor for the protease factor Xa (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1994. — February (vol. 269, no. 5). — P. 3139—3142. — PMID 8106347. Архивировано 17 августа 2005 года.
  2. ↑ Altieri D.C. Splicing of effector cell protease receptor-1 mRNA is modulated by an unusual retained intron (англ.) // Biochemistry : journal. — 1994. — November (vol. 33, no. 46). — P. 13848—13855. — doi:10.1021/bi00250a039. — PMID 7947793.
  3. ↑ Sah N.K., Khan Z., Khan G.J., Bisen P.S. Structural, functional and therapeutic biology of survivin (англ.) // Cancer Lett.  (англ.) (рус. : journal. — 2006. — December (vol. 244, no. 2). — P. 164—171. — doi:10.1016/j.canlet.2006.03.007. — PMID 16621243.
  4. ↑ Olie R.A., Simões-Wüst A.P., Baumann B., Leech S.H., Fabbro D., Stahel R.A., Zangemeister-Wittke U. A novel antisense oligonucleotide targeting survivin expression induces apoptosis and sensitizes lung cancer cells to chemotherapy (англ.) // Cancer Res.  (англ.) (рус. : journal. — 2000. — June (vol. 60, no. 11). — P. 2805—2809. — PMID 10850418. Архивировано 23 февраля 2013 года.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Tamm I., Wang Y., Sausville E., Scudiero D.A., Vigna N., Oltersdorf T., Reed J.C. IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs (англ.) // Cancer Res.  (англ.) (рус. : journal. — 1998. — December (vol. 58, no. 23). — P. 5315—5320. — PMID 9850056. Архивировано 23 февраля 2013 года.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Caldas H., Jiang Y., Holloway M.P., Fangusaro J., Mahotka C., Conway E.M., Altura R.A. Survivin splice variants regulate the balance between proliferation and cell death (англ.) // Oncogene  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — March (vol. 24, no. 12). — P. 1994—2007. — doi:10.1038/sj.onc.1208350. — PMID 15688031.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Shi Y. Survivin structure: crystal unclear (англ.) // Nat. Struct. Biol. : journal. — 2000. — August (vol. 7, no. 8). — P. 620—623. — doi:10.1038/77904. — PMID 10932241.
  8. ↑ 1 2 Altieri D.C. Validating survivin as a cancer therapeutic target (англ.) // Nat. Rev. Cancer : journal. — 2003. — January (vol. 3, no. 1). — P. 46—54. — doi:10.1038/nrc968. — PMID 12509766.
  9. ↑ 1 2 3 Shin S., Sung B.J., Cho Y.S., Kim H.J., Ha N.C., Hwang J.I., Chung C.W., Jung Y.K., Oh B.H. An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7 (англ.) // Biochemistry : journal. — 2001. — January (vol. 40, no. 4). — P. 1117—1123. — doi:10.1021/bi001603q. — PMID 11170436.
  10. ↑ 1 2 Wheatley S.P., Carvalho A., Vagnarelli P., Earnshaw W.C. INCENP is required for proper targeting of Survivin to the centromeres and the anaphase spindle during mitosis (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2001. — June (vol. 11, no. 11). — P. 886—890. — doi:10.1016/s0960-9822(01)00238-x. — PMID 11516652.
  11. ↑ Chen J., Jin S., Tahir S.K., Zhang H., Liu X., Sarthy A.V., McGonigal T.P., Liu Z., Rosenberg S.H., Ng S.C. Survivin enhances Aurora-B kinase activity and localizes Aurora-B in human cells (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — January (vol. 278, no. 1). — P. 486—490. — doi:10.1074/jbc.M211119200. — PMID 12419797.
  12. ↑ Sampath S.C., Ohi R., Leismann O., Salic A., Pozniakovski A., Funabiki H. The chromosomal passenger complex is required for chromatin-induced microtubule stabilization and spindle assembly (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2004. — July (vol. 118, no. 2). — P. 187—202. — doi:10.1016/j.cell.2004.06.026. — PMID 15260989.
  13. ↑ Gassmann R., Carvalho A., Henzing A.J., Ruchaud S., Hudson D.F., Honda R., Nigg E.A., Gerloff D.L., Earnshaw W.C. Borealin: a novel chromosomal passenger required for stability of the bipolar mitotic spindle (англ.) // J. Cell Biol.  (англ.) (рус. : journal. — 2004. — July (vol. 166, no. 2). — P. 179—191. — doi:10.1083/jcb.200404001. — PMID 15249581. — PMC 2172304.
  14. ↑ 1 2 Tamm I., Wang Y., Sausville E., Scudiero D.A., Vigna N., Oltersdorf T., Reed J.C. IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs (англ.) // Cancer Res.  (англ.) (рус. : journal. — 1998. — December (vol. 58, no. 23). — P. 5315—5320. — PMID 9850056.
  15. ↑ Song Z., Yao X., Wu M. Direct interaction between survivin and Smac/DIABLO is essential for the anti-apoptotic activity of survivin during taxol-induced apoptosis (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — June (vol. 278, no. 25). — P. 23130—23140. — doi:10.1074/jbc.M300957200. — PMID 12660240.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Сурвивин&oldid=134874179