Википедия

Ядрышко

Я́дрышко — немембранный внутриядерный субкомпартмент[1], присущий всем без исключения эукариотическим организмам. Представляет собой комплекс белков и рибонуклеопротеидов, формирующийся вокруг участков ДНК, которые содержат гены рРНК — ядрышковых организаторов. Основная функция ядрышка — образование рибосомных субъединиц.

Микрофотография клеточного ядра с ядрышком

В ядрышке выделяют три основных структурных компонента, соответствующих разным этапам биогенеза рибосом: фибриллярный центр (ФЦ), плотный фибриллярный компонент (ПФК) и гранулярный компонент (ГК). В начале митоза происходит разборка ядрышек, а по окончании митоза они собираются снова. В настоящее время имеются данные об участии ядрышек в процессах, не связанных с биогенезом рибосом — например, в стрессовом ответе, сборке частиц распознавания сигнала[en]; кроме того, ядрышко взаимодействует со многими вирусами. Ядрышко участвует в развитии многих заболеваний человека, в том числе раковых и, возможно, нейродегенеративных и аутоиммунных.

История изучения править

Впервые ядрышки были обнаружены итальянским естествоиспытателем Феличе Фонтаной в 1774 году. Первые достоверные описания ядрышка были выполнены независимо Рудольфом Вагнером (1835 г.) и Габриэлем Густавом Валентином (1836 и 1839 гг.). В 1898 году Томас Монтгомери[en] выпустил монументальную монографию, посвящённую ядрышку. Его труд содержал 346 рукописных рисунков ядер и ядрышек из различных биологических объектов. В 1930-х годах несколько исследователей (С. Г. Навашин, Эмиль Хайц[de], Барбара МакКлинток) показали, что ядрышки возникают на особых участках хромосом, названных ядрышковыми организаторами[2]. В 1940-х годах в ядрышках была обнаружена РНК, что объяснило сродство ядрышек к щелочным красителями из-за кислой природы РНК[3].

Долгое время функции ядрышка не были ясны; вплоть до 1950-х годов считалось, что вещество ядрышка представляет собой своеобразный запас, который используется и пропадает при делении клетки[4]. В 1960-х годах были опубликованы результаты ряда основополагающих экспериментов, показавших, что ядрышки являются местами биогенеза рибосом. В 1969 году Оскар Миллер и Барбара Битти с помощью электронного микроскопа впервые визуализировали работающие рибосомные гены[5][6]. В последующие годы основными направлениями в изучении ядрышек были исследование их структуры, процесса сборки рибосом, определение различных структурных компонентов рибосом. На рубеже веков стали появляться данные о новых функциях ядрышка, никак не связанных с биогенезом рибосом[7].

Структура править

  Внешние изображения
  Электронная микрофотография ядрышка. GC — гранулярный компонент, DFC — плотный фибриллярный компонент, FC — фибриллярный центр

Ядрышко — наиболее заметная видимая структура ядра, имеющаяся у всех эукариотических организмов. Долгое время считалось, что единственным организмом, лишённым ядрышек, является дипломонада Giardia lamblia, однако недавно и у него было описано очень маленькое ядрышко[8]. Ядрышко — наиболее плотная структура эукариотической клетки. Плотность ядрышка обусловлена высоким содержанием белка (до 70—80 % сухой массы). Кроме белка, ядрышко содержит 5—14 % РНК и 2—12 % ДНК[4][9].

Методом электронной микроскопии в этой немембранной органелле удалось выделить три структурных компонента, соответствующих различным стадиям биогенеза рибосом: фибриллярный центр (ФЦ), плотный фибриллярный компонент (ПФК) и гранулярный компонент (ГК). Фибриллярные центры сформированы фибриллами диаметром около 5 нм; они частично окружены плотно упакованными фибриллами, образующими плотный фибриллярный компонент. Гранулярный компонент состоит из гранул диаметром 15—20 нм. В ядрах фибробластов человека на долю плотного фибриллярного компонента приходится 15 % объёма ядрышка, а на долю гранулярного компонента — 75 %. В ядрышках высших растений доля ПФК значительно выше. В ядрышках дрожжей Saccharomyces cerevisiae обнаруживаются только ПФК и ГК. Было высказано предположение, что эволюция ФЦ, ПФК и ГК начиналась с двухчастной системы, в которой компоненты ФЦ и ПФК были перемешаны[10].

У дрожжей S. cerevisiae ядрышко интенсивно контактирует с ядерной оболочкой. У высших эукариот ядрышки располагаются на ядерной оболочке или рядом с ней. В клетках HeLa впячивания ядерной оболочки образуют несколько ядрышковых каналов, которые непосредственно контактируют с ядрышком, расположенным в центре ядра. Функции этих каналов неизвестны. Ядрышки также взаимодействуют с ядерной ламиной, и ламины участвуют в организации хроматина. Было показано, что ламин B1[en] поддерживает функциональную пластичность ядрышек и участвует в структурной реорганизации ядра и ядрышек после митоза[11].

Хроматин обнаруживается в нескольких зонах ядрышка. Конденсированный[en] хроматин находится на периферии ядрышка, а также в гранулярном компоненте, а неконденсированный хроматин — в плотном фибриллярном компоненте и фибриллярных центрах. Предполагается, что филаменты ДНК, обнаруживаемые в фибриллярных центрах, соответствуют рДНК (ядрышковым организаторам)[12]. Ядрышко вставляет специфические белки (такие, как антиген склеродермы Nop90 в области ядрышковых организаторов) в хроматин в области границы ядрышка, чтобы отделить себя от остального ядра, поэтому ядрышко нередко оказывается окружённым гетерохроматином[13]. У растений обнаружены домены хроматина, ассоциированные с ядрышком (англ. nucleolus-associated chromatine domains, NADs)[14][15][16].

На периферии ядрышка находится околоядрышковый компартмент — динамичная структура, содержащая большое количество РНК-связывающих белков[en], а также РНК-полимеразу III[17].

Всякое ядрышко образуется вокруг специальных последовательностей ДНК — ядрышковых организаторов. Ядрышковые организаторы представляют собой гены рДНК, собранные в ряды из тандемных повторов и разделённые спейсерами. Ядрышковые организаторы и ФЦ состоят из плотно ассоциированных фибрилл толщиной от 6 до 10 нм, оба содержат РНК-полимеразу I и характеризуются уникальной чертой — способностью окрашиваться солями серебра (аргирофильностью)[18]. В электронный микроскоп гены рРНК видны как образующие структуры типа «ёлочек», в которых боковые изогнутые нити представляют собой транскрипты пре-рРНК, а сидящие в ответвлении гранулы являются молекулами РНК-полимеразы I[19].

У человека приблизительно 400 копий повторяющихся единиц генов рРНК длиной 43 кб (килобаз) располагаются во всех акроцентрических хромосомах (хромосомы 13, 14, 15, 21 и 22). Впрочем, не вся ДНК ядрышка представлена ядрышковыми организаторами: например, у растений в ней также есть псевдогены, некодирующие повторяющиеся последовательности, гены тРНК и гены, транскрибируемые РНК-полимеразой II[15].

Фибриллярные центры править

  Внешние изображения
  Электронная микрофотография ядрышковых организаторов

Фибриллярные центры характеризуются наличием рДНК (ядрышковые организаторы), субъединиц РНК-полимеразы I[en], ДНК-топоизомеразы I и транскрипционного фактора UBTF. По сути своей фибриллярные центры — это плотно упакованные тандемные повторы неактивной рДНК и межгенных спейсеров. Во многих типах клеток транскрипционно активны только некоторые гены рДНК, несмотря на то, что остальные тоже находятся в ядрышке[20]. Транскрипция рДНК происходит не внутри, а на периферии ФЦ. В ядрышках клеток разных линий обнаруживается разнообразное количество ФЦ разных размеров, причём количество фибриллярных центров находится в обратной зависимости от их размера. В ядрышках дифференцированных лимфоцитов человека содержится единственный фибриллярный центр. Если в лимфоците активировать клеточный цикл, то в нём запускается образование рибосом, и единственный фибриллярный центр рассасывается, поскольку начинается транскрипция содержащихся в нём генов рДНК и формируется плотный фибриллярный компонент. Таким образом, в фибриллярных центрах содержатся неактивные компоненты аппарата транскрипции рДНК[21].

Плотный фибриллярный компонент править

 
3D-модель расположения ядрышка (фиолетовое) относительно ядерной оболочки

Плотный фибриллярный компонент состоит из фибрилл более низкой электронной плотности, чем фибриллярные центры[22]. В плотном фибриллярном компоненте обнаруживаются только что синтезированные транскрипты рРНК (пре-рРНК 45S[23]); кроме того, в нём происходят ранние этапы процессинга рРНК. Здесь локализованы белки, участвующие в ранних этапах процессинга рРНК, такие как фибрилларин и Nopp140, а также рибонуклеопротеиновые комплексы, содержащие малые ядрышковые РНК (snoРНК[24] от англ. small nucleolar). Фибрилларин, функционирующий как метилтрансфераза[en], служит хорошим маркером ПФК[25].

Гранулярный компонент править

Гранулярный компонент, как правило, располагается на периферии ядрышка, хотя в некоторых случаях фибриллярный и гранулярный компоненты равномерно распределены в ядрышке. В последнем случае фибриллярно-гранулярные компоненты зачастую образуют нитчатые структуры — нуклеолонемы, или ядрышковые нити толщиной около 100—200 нм и различимые даже в световой микроскоп (при особом контрастировании). В нуклеолонемах кроме гранул толщиной 15 нм имеется множество тонких фибрилл, которые могут образовывать сгущения[26]. Гранулы, образующие гранулярный компонент, скорее всего, соответствуют незрелым рибосомным субъединицам 60S. В компактных ядрышках гранулы плотно упакованы, а в разветвлённых ядрышках образуют сеть. В ГК происходит процессинг 5,8S и 28S рРНК, а также сборка больших рибосомных субъединиц (60S). Маркерами ГК могут служить такие белки, как нуклеофозмин, Bop1[en], Nop52, RRP1B[en], нуклеостемин[en] и субъединица PM-Scl 100 экзосомного комплекса[27]

Количество и размеры ядрышек править

Количество ядрышек в ядре клетки определяется её стадией развития или дифференцировки, а их размер зависит от уровня синтеза рибосом. При этом максимальное количество ядрышек в клетке определяется количеством ядрышковых организаторов, кроме того, ядрышек всегда больше в крупных полиплоидных ядрах. Так, у шпорцевой лягушки имеется две хромосомы, несущие ядрышковые организаторы, и, следовательно, обычно 1—2 ядрышка[28].

В делящихся клетках, активно синтезирующих рибосомы, размер ядрышек варьирует от 0,5 до 7 мкм в диаметре. У большинства раковых клеток ядрышко крупнее, чем у нормальных клеток той ткани и органа, откуда они произошли. В случае клеток агрессивной формы рака молочной железы наблюдается увеличение размеров ядрышка на 30 % по мере развития опухоли. В дифференцировавшихся клетках образование рибосом снижается или прекращается вовсе (например, в эритроцитах и лимфоцитах), и размер их ядрышек уменьшается до 0,1—0,3 мкм[9].

Ядрышки низших эукариот править

Ядрышки низших эукариот по структуре отличаются от хорошо изученных ядрышек млекопитающих. Например, в ядрышках слизевика Dictyostelium[en] нет различимых субкомпартментов, и ядрышко связано с внутренней ядерной мембраной. Сборка рибосом может происходить по всему ядрышку. рДНК располагается не в центре ядрышка, как у большинства других организмов, а по периферии. Кроме того, рДНК у этого организма находятся не на хромосомах, а составляют линейный палиндромный[en] экстрахромосомный фрагмент ДНК, 20 % которого кодируют рРНК[29]. Экстрахромосомное расположение генов рРНК характерно также для таких низких эукариот, как инфузория Tetrahymena pyriformis и дрожжи[30]. У одноклеточного паразита Leishmania major гены 5S рРНК не выстраиваются в тандемные ряды, как у остальных эукариот; вместо этого всего 11 копий этого гена разбросаны между различными другими генами, транскрибируемыми РНК-полимеразой III[31]. У плесневого грибка Aspergillus ядрышко контактирует с ядерной оболочкой, как у дрожжей, но обладает выпуклой формой, как у Dictyostelium[32]. У рачка Daphnia ядрышко круглое и находится рядом с ядерной оболочкой, но не контактирует с ней. У гриба Neurospora[en] строение ядрышка похоже на таковое у Daphnia[33].

Структурные типы править

Степень выраженности ГК и ПФК, а также прочие структурные особенности позволяют выделить несколько структурных типов ядрышек: ретикулярный (нуклеолонемный), компактный, кольцевидный, остаточный (покоящийся) и сегрегированный[34].

Ядрышки ретикулярного типа присущи большинству клеток, как животных, так и растительных. Такие ядрышки имеют нуклеолонемное строение, хорошо развиты ПФК и ГК, но часто ФЦ выражены плохо из-за активной транскрипции[34].

Компактный тип ядрышка отличается от ретикулярного меньшей выраженностью нуклеолонемного строения и большей частотой встречаемости ФЦ. Компактные ядрышки встречаются в активно делящихся клетках, например, клетках растительных меристем и клетках культуры ткани. По-видимому, компактный и ретикулярный типы могут переходить друг в друга[34].

Кольцевидный тип встречается в животных клетках. Ядрышки этого типа в световой микроскоп выглядят как кольцо с оптически светлой центральной зоной, которая является фибриллярным центром, окружёнными фибриллами и гранулами. Типичные кольцевидные ядрышки имеются у клеток с низким уровнем транскрипции, таких как лимфоциты и эндотелиоциты[35].

Остаточные ядрышки присущи клеткам, полностью утратившим способность к синтезу рРНК: нормобластам, дифференцированным энтероцитам, клеткам шиповатого слоя[en] кожного эпителия и другим. Часто они с трудом различимы в световой микроскоп из-за малых размеров и окружённости конденсированным хроматином. Иногда они могут активироваться и принимать активную ретикулярную или компактную форму[36].

Сегрегированный тип ядрышек встречается у клеток, у которых синтез рРНК прекращён под действием антибиотиков, например, актиномицина Д и амфотерицина, и других химических веществ, или же повреждён синтез ДНК и белков под действием митомицина, пуромицина и многих канцерогенов. Разные компоненты ядрышка обособляются друг от друга, но объём ядрышка прогрессивно уменьшается[36].

Сборка и разборка править

В ходе клеточного цикла разборка ядрышек происходит в профазе, а их сборка начинается в телофазе. Белковые комплексы и рибонуклеопротеиды, оставшиеся от ядрышек, разобранных в профазе, используются для сборки ядрышек в дочерних клетках[37].

Разборка ядрышек начинается в ранней профазе, и её конечным этапом является остановка транскрипции рДНК. Ещё раньше, до остановки работы РНК-полимеразы I и разрушения ядерной оболочки, ядрышко покидают белки процессинга РНК и snoРНП[24] и закрепляются на поверхности хромосом, удерживаемые неизвестным способом. Ключевую роль в регуляции разборки ядрышка, по-видимому, играет комплекс циклинзависимой киназы 1[en] (англ. Cyclin-dependent kinase 1, CDK1) и циклина B[en][38].

Сборка ядрышек начинается с активации транскрипции в области ядрышковых организаторов. Однако одной только активации транскрипции недостаточно; сборка ядрышка также зависит от процессирующих белков и snoРНП. В телофазе они собираются вблизи хромосом, образуя точечные скопления, известные как пренуклеолярные тельца. В ходе фазы G1 клеточного цикла происходит регулируемое перемещение белков из пренуклеолярных телец к ядрышковым организаторам, благодаря чему происходит постепенная сборка ядрышковых компартментов: фибриллярных центров, плотного фибриллярного компонента и гранулярного компонента[39].

Показано, что важными регуляторами сборки ядрышек в ответ на клеточные стимулы и в ходе клеточного цикла являются Alu-содержащие транскрипты РНК-полимеразы II, называемые AluРНК[40].

У некоторых групп низших эукариот поведение ядрышек во время митоза отличается от описанного выше; в частности, у эвгленовых и гемимастигид[en] оно может сохраняться на протяжении всего митоза[41].

Белки ядрышка править

Развитие методов выделения ядрышек позволило расширить список известных ядрышковых белков со 100 до 6000. Протеомный анализ позволил идентифицировать более чем 200 белков растений и более чем 6000 белков человека, которые совыделяются с ядрышками. Показано, что у почкующихся дрожжей около 90 % белков ядрышка имеют гомологи среди ядрышковых белков человека. Таким образом, протеом ядрышка оставался очень консервативным на протяжении эволюции. Белки ядрышка классифицируют на функциональные группы, причём только 30 % ядрышковых белков связаны с образованием рибосомных субъединиц[42].

Для ряда постоянных ядрышковых белков показано наличие сигнала ядрышковой локализации (англ. Nucleolar localisation signal, NoLS). Впрочем, у многих резидентных белков ядрышка сигнала ядрышковой локализации нет[43]. Предполагается, что сигнал ядрышковой локализации нужен скорее для удержания белка в ядрышке, чем для доставки в него[44]. В некоторых источниках содержится упоминание сигналов удержания в ядрышке (англ. Nucleolar retention signal, NoRS), хотя никакой разницы между NoLS и NoRS показано не было[45]. Высказывается гипотеза, что многие ядрышковые белки постоянно перемещаются по ядру и могут как входить в ядрышко, так и покидать его. Однако их движение в ядрышке замедляется, возможно, из-за многочисленных взаимодействий с другими ядрышковыми белками, а также со своими мишенями; из-за эффекта замедления движения такие белки наиболее многочисленны в ядрышке. Ядрышковые нуклеиновые кислоты привлекают структурные белки, рекрутирующие другие ядрышковые молекулы. К числу таких рекрутирующих ядрышковых белков принадлежат UBTF, фибрилларин, нуклеолин и нуклеофозмин. Нарушения в гене UBTF вызывает формирование дефектных ядрышек[46]. Некоторые белки привлекаются в ядрышко только при определённых обстоятельствах, например, в случае повреждения ДНК, клеточного стресса[en] и митоза[47].

Многие белки, характерные для ядрышка, локализуются также в другом ядерном тельце, известном как тельце Кахаля, так что, по-видимому, между этими тельцами существует тесная связь[48][49]. Показано, что особенно тесная физическая связь телец Кахаля и ядрышек наблюдается в условиях подавления транскрипции[50]. Продемонстрировано участие телец Кахаля в образовании ядрышек при развитии ооцитов мыши[51].

Функции править

Ключевой функцией ядрышка является образование субъединиц рибосом в эукариотических клетках[20]. Однако многие ядрышковые белки осуществляют совсем другие функции — например, участвуют в ответе на клеточный стресс[52] и взаимодействуют с вирусными белками[53]. В ядрышке также происходит сборка частиц распознавания сигнала[en][54].

Образование рибосом править

Образование рибосом начинается с транскрипции генов рДНК РНК-полимеразой I. Именно синтез рРНК определяет способности клетки к росту и пролиферации, и почти все клеточные пути, влияющие на них, непосредственно регулируют синтез рРНК. У млекопитающих кластеры генов рРНК представляют собой повторяющиеся единицы межгенных спейсеров длиной около 30 кб и участков, кодирующих пре-рРНК, длиной около 14 кб. У высших позвоночных ген рРНК кодирует транскрипт-предшественник, который ко- или посттранскрипционно модифицируется с участием малых ядрышковых РНК, так что в конечном счёте из него образуется по одной молекуле 18 S, 5,8 S и 28 S рРНК, которые составляют «каркас» рибосомы[55]. Для инициации транскрипции, опосредуемой РНК-полимеразой I, необходим ряд специфических транскрипционных факторов — таких, как UBTF и фактор селективности промотора, обозначаемый SL1 у человека и TIF-IB у мышей. UBTF — многочисленный ядрышковый ДНК-связывающий белок, активирующий транскрипцию, осуществляемую РНК-полимеразой I, и служащий маркером фибриллярных центров[56].

По мере того, как первая молекула РНК-полимеразы проходит одну транскрипционную единицу генов рРНК, на освобождающийся участок садится следующая РНК-полимераза и синтезирует новую РНК. Конечным продуктом является пре-рРНК 45S. По мере синтеза пре-рРНК окутывается рибосомными белками, которые поступают в ядро из цитоплазмы. Именно продуктами транскрипции рРНК образована зона ПФК вокруг ФЦ. После отделения 45S рРНК она расщепляется на более мелкие молекулы, которые дают начало рибосомным субъединицам 40S и 60S. Малые субъединицы синтезируются в ядрышке примерно за 30 минут, а синтез больших субъединиц занимает около часа. Незрелая субъединица 60S соединяется в ядрышке с третьей (помимо 28S и 5,8S) молекулой рРНК — 5S рРНК. Новообразованные субъединицы выходят из ядра в цитоплазму через ядерные поры. Полная рибосома 80S образуется после того, как малая субъединица свяжется с мРНК и потом с большой субъединицей[57].

Элонгации транскрипции, опосредуемой РНК-полимеразой I, способствуют такие белки, способные к ремоделированию хроматина, как нуклеофозмин (B23), нуклеолин и FACT[en]. Механизмы терминации транскрипции, осуществляемой РНК-полимеразой I, оставались консервативными в ходе эволюции. Терминаторные элементы распознаются ДНК-связывающими белками; при этом они опознают специфические последовательности, которые контрактируют с РНК-полимеразой I и начинают терминацию транскрипции. У мышей 10 терминаторных элементов, называемых Sal-боксами, кластеризованы на несколько сотен пар оснований ниже участка, кодирующего пре-рРНК, и фланкированы длинными пиримидиновыми трактами. Похожий терминаторный элемент, обозначаемый T0, располагается непосредственно до промотора рДНК. Показано, что ядрышковый белок TTF-I, связывается с Sal-боксами и останавливает элонгирующую РНК-полимеразу I[58]. T0 же является необходимым промоторным элементом[59]. Показано также, что транскрипции, проводимой РНК-полимеразой I, способствуют ядерные формы актина и миозина[60]. Кроме того, она находится под регуляцией различных факторов роста[61], а также может изменяться в зависимости от условий, в которых находится клетка — таких, как достаток питательных веществ[62]. Её регулируют различные онкогены и гены-супрессоры опухолей[63]. Ядрышковые белки могут принимать участие в регуляции транскрипции в ядрышке, взаимодействуя с топоизомеразами (например, ядрышковый белок BLM[en] взаимодействует с топоизомеразой I)[64].

В ядрышке находится множество некодирующих РНК, которые называются малыми ядрышковыми РНК (snoРНК). Их разделяют на несколько классов в зависимости от наличия определённых консервативных мотивов, и наиболее многочисленными являются два класса, содержащие мотивы H/ACA-бокс и C/D-бокс соответственно. snoРНК связываются с разнообразными белками и формируют малые ядрышковые рибонуклеопротеины (snoРНП), которые играют важную роль в процессинге и созревание рРНК[65][66]. Большинство snoРНП катализируют модификации нуклеотидов, однако некоторые snoРНП участвуют в разрезании транскрипта-предшественника (пре-рРНК)[67]. snoРНП доставляются в ядрышки специальными шаперонами, известными как Nopp140 и treacle[68].

Образование рибосом — один из наиболее энергозатратных процессов, протекающих в эукариотической клетке, и оно сильно связано с клеточным циклом и клеточной пролиферацией. Показано, что активация образования рибосом вызывает быстрый рост клетки и деление. Многие белковые факторы, регулирующие образование рибосом, также непосредственно участвуют в некоторых стадиях клеточного цикла и у дрожжей, и у млекопитающих. Механизмы, контролирующие биогенез рибосом, также работают в ходе фазы G1 клеточного цикла и сообщаются с белками, осуществляющими переход из фазы G1 в S-фазу, в результате клетка может вступить в деление или же не делиться в зависимости от интенсивности процесса образования рибосом[69].

Ответ на стресс править

Показано, что ядрышко играет ключевую роль в регуляции петли p53—Mdm2. p53 и Mdm2[en] — в основном нуклеоплазматические белки, причём p53 является важнейшим белком, ответственным за ответ клетки на стресс (повреждение ДНК, активация онкогена, нарушения в рибосомах), а Mdm2 служит его негативным регулятором. Белок-супрессор опухолей ARF[en] — ядрышковый белок, который подавляет работу Mdm2, ингибируя его активность как Е3-убиквитинлигазы или изолируя в ядрышке, в результате чего белок p53 стабилизируется и активируется. Кроме того, ARF является ключевым регулятором клеточного старения[70]. В ответе на клеточный стресс участвует другой ядрышковый белок, известный как нуклеофозмин (B23). Он может изолировать ARF в ядрышке и в зависимости от ситуации B23 выступает как онкоген или ген-супрессор опухолей. Кроме того, нуклеолин и B23 могут участвовать в восстановлении повреждённой ДНК[71]. p53 также может вызывать клеточный ответ в виде остановки клеточного цикла в ответ на нарушения биогенеза рибосом в ядрышке[72].

Ядрышко может участвовать в ответе на стресс и иного рода. Например, в условиях гипотонии ядрышко превращается в многочисленные маленькие проядрышки, которые при перенесении клетки в нормальные условия сливаются друг с другом, формируя ядрышки. Интересно, что один из важнейших ядрышковых белков, нуклеофозмин, не накапливается в проядрышках, а циркулирует между проядрышками и нуклеоплазмой[73].

Сборка частиц распознавания сигнала править

Частицы распознавания сигнала (англ. Signal recognition particle, SRP) — повсеместно распространённые цитоплазматические рибонуклеопротеиновые комплексы, которые доставляют некоторые рибосомы к шероховатому эндоплазматическому ретикулуму (ЭПР) для дальнейшей котрансляционной транслокации внутрь ЭПР синтезируемых мембранных и секретируемых белков. Сначала SRP распознаёт сигнальный пептид растущего секретируемого или мембранного канала по мере того, как он выходит из рибосомы. Далее SRP временно приостанавливает синтез белка и доставляет рибосому с синтезируемым белком к цитоплазматической стороне ЭПР, а дальнейший синтез белка происходит одновременно с его транслокацией внутрь ЭПР[74]. Когда флуоресцентно меченная[en] РНК, входящая в состав SRP, была введена в ядро клетки млекопитающего, она очень быстро оказывалась в ядрышке. Через некоторое время уровень флуоресценции в ядрышке падал, но повышался в отдельных местах цитоплазмы[75]. Локализацию SRP РНК нельзя привязать к одному из трёх доменов ядрышка: область локализации проходила через всё ядрышко[76]. Показано, что в ядрышке происходят конечные стадии синтеза SRP РНК и сборки собственно SRP[77].

Другие функции править

Для работы активированных макрофагов важную роль играют цистеиновые протеазы катепсины. В эндосомах и лизосомах они играют важнейшую роль в формировании приобретённого иммунного ответа (процессинг антигенов и их презентация), а также врождённого иммунного ответа (активация Toll-подобных рецепторов). Недавно было показано, что эти цистеиновые протеазы и их ингибиторы выполняют некоторые функции также в ядре и ядрышке. Так, при активации макрофагов катепсин L[en] и ингибитор Spia3g локализуются в ядрышке[78].

Показано, что у растений некоторые ядрышковые белки могут участвовать в поддержании ядрышкового хроматина и структуры теломер[15].

У дрожжей в ядрышки направляются мРНК, если нуклеоцитоплазматический транспорт, биогенез рРНК или процессинг мРНК были нарушены[79].

Активация и деактивация править

В неактивной форме, когда транскрипция генов рРНК уменьшена, ядрышковый организатор представлен одним крупным фибриллярным центром. Рибосомная ДНК в этот момент конденсирована (то есть компактно уложена). Когда начинается активация ядрышка, происходит деконденсация рДНК, причём она начинается на периферии фибриллярного центра. В результате образуются РНП-транскрипты, которые, созревая, образуют гранулы — предшественники рибосом, которые занимают периферию активированного ядрышка. По мере дальнейшего усиления транскрипции единый фибриллярный центр распадается на ряд более мелких, которые связаны друг с другом полностью декомпактизованными (то есть развёрнутыми) участками рДНК. Чем транкрипция интенсивнее, тем больше в ядрышке мелких ФЦ, связанных друг с другом и окружённых ПФК. Если же активация рДНК полная, то все ФЦ деконденсируются, а активная рДНК находится в ПФК. Когда же ядрышко инактивируется, то ФЦ снова образуются и сливаются друг с другом, они увеличиваются в размерах, причём доля ПФК падает. Когда ядрышко полностью инактивировано, то оно представлено только одним крупным ФЦ (до 4—5 мкм) сферической формы, окружённым слоем конденсированного хроматина. Инактивированное ядрышко структурно близко к ядрышковым организаторам митотических хромосом. Подобные превращения получили название активации и деактивации ядрышка соответственно[80].

Эпигенетика править

Хотя в клетках имеется множество копий генов рибосомной ДНК, не все из них используются для образования рРНК. Показано, что активные и молчащие гены рДНК характеризуются различными эпигенетическими метками. Так, у молчащих генов рДНК выявлено метилирование CpG[en], характерное для гетерохроматина и транскрипционно неактивных генов, в то время как у активных генов такой метки нет. Гипометилирование рДНК также наблюдалось при некоторых видах рака — в частности, при раке лёгких и гепатоцеллюлярной карциноме. Впрочем, имеются свидетельства и о положительной роли метилирования CpG в синтезе и процессинге рРНК[81].

Показано, что паттерны сайленсинга генов рРНК, обусловленные метилированием ДНК, передаются от исходной клетки к дочерним в ходе клеточного деления[82]. Молчание генов рДНК может быть связано не только с модификацией ДНК, но и особыми метками на гистонах. Установлено, что активные гены рДНК приобретают гетерохроматиновые метки в ответ на изменение энергетического статуса клетки и дифференцировку, причём эти метки могут не иметь отношения к метилированию CpG[83]. Ряд молчащих генов рДНК находятся во внеядрышковом пространстве и часто ассоциирован с околоядрышковым гетерохроматином (в то время как активные гены рДНК находятся внутри ядрышка в фибриллярном компоненте), например, центромерным гетерохроматином. Молчащий статус и гетерохроматиновое состояние этих генов, как полагают, связано с ограничением доступа к ядрышку белков рекомбинации. Они могут также вносить свой вклад в структуру ядрышка и ядра[84]. Наконец, имеются данные о том, что в клетках женского организма ядрышко связано с инактивированной X-хромосомой[85].

Участие в эмбриогенезе править

Зрелые ооциты млекопитающих, а также бластомеры очень ранних стадий дробления зародыша млекопитающих содержат неактивные атипичные ядрышки, которые значительно отличаются от ядрышек зрелых клеток и содержат только плотный фибриллярный компонент[86]. Их называют тельцами-предшественниками ядрышек (англ. nucleolus precursor bodies, NPBs), и считается, что они служат местами запасания молекул, из которых по мере развития зародыша берётся материал для сборки типичных активных ядрышек. Количество и распределение телец-включений в пронуклеусах человеческого эмбриона могут служить простым неинвазивным индикатором дальнейшего эмбрионального развития[87]. При вступлении ооцитов в мейоз плотный фибриллярный компонент ядрышек распадается и выходит в цитоплазму, и ядрышко становится невидимым до оплодотворения и формирования пронуклеусов[86].

В 2003 году было показано, что тельца-предшественники можно при помощи методов микрохирургии удалить из полностью созревшего ооцита свиньи. Этот метод удаления ядрышка получил название энуклеоляция, а извлекаемое ядрышко называют нуклеолопластом. При этом тельца выделяют c некоторым количеством цитоплазмы ооцита, покрытой желточной мембраной[en]. Ооциты выживают при этой операции и могут достичь метафазы II деления; таким образом, ядрышко не играет существенной роли в созревании ооцитов млекопитающих. Это кажется необычным, потому что в клетках дрожжей и соматических клетках ядрышко играет важную роль в переходе от метафазы к анафазе. Тем не менее, показано, что ядрышко всё-таки необходимо для регуляции наступления созревания ооцитов млекопитающих[88]. Показана возможность трансплантации ядрышка в ооцитах млекопитающих[89].

Клиническое значение править

Ядрышко задействовано в развитии многих инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Ниже рассматривается роль ядрышка в развитии различных групп заболеваний.

Вирусные заболевания править

Вирусы из различных групп (ДНК-содержащие, РНК-содержащие, ретровирусы) кодируют белки, которые при инфекции локализуются в ядрышке. К числу таких вирусов относится, например, вирус простого герпеса[90], цитомегаловирусы[91], флавивирусы[92], вирус гриппа А[en][93] и ВИЧ[94]. Некоторые из этих вирусов — такие, как поксвирусы — реплицируются в цитоплазме, а герпесвирусы и аденовирусы реплицируются в ядрышке. Начальные этапы репликации ВИЧ-1 протекают в цитоплазме, а дальнейшая его активность происходит в ядрышке[53]. В ядрышке также могут локализоваться некоторые субвирусные агенты, например, вирус гепатита дельта, сателлиты и вироиды[95]. Вирусы могут взаимодействовать с ядрышком, чтобы взять под свой контроль функционирование клетки-хозяина и привлекают ядрышковые белки для облегчения собственной репликации и регуляции экспрессии вирусных генов[96]. Например, в ядрышке локализуются два белка-регулятора экспрессии генов ВИЧ — Tat[en] и Rev[en][97]. Изучение путей взаимодействия вирусов с ядрышком может помочь в разработке новой противовирусной терапии[98].

Рибосомопатии править

Несколько наследственных заболеваний человека — такие, как анемия Даймонда — Блекфана[en], 5q-синдром[en], синдром Тричера — Коллинза и синдром Швахмана — Даймонда[en] — возникают из-за нарушений в белковых факторах, необходимых для образования рибосом. Эти заболевания характеризуются заметной плейотропией, проявляются в нарушении работы многих видов тканей, причём степень выраженности и перечень симптомов различны у разных пациентов. Для этих заболеваниях характерны следующие признаки в различных комбинациях: нарушения гемопоэза, аномалии развития и предрасположенность к раку. Такие заболевания, в основе которых лежат изменения в генах, кодирующих составные части зрелых рибосом, и/или факторы, участвующие в образовании рибосом, называют рибосомопатиями[en][99].

Рак править

Поскольку скорость синтеза рибосом определяет способность клеток к пролиферации, нарушения в синтезе рибосом в ядрышке нередко приводят к развитию раковых опухолей. Например, нарушения в количестве, размерах и морфологии ядрышек часто связаны с началом и дальнейшим развитием рака молочной железы[100]. Маркером рака молочной железы служат аргирофильные (т. e. красящиеся солями серебра) ядрышковые организаторы[101]; кроме того, ядрышко может модулировать работу эстрогенового рецептора, играющего ключевую роль в развитии этого вида рака[102]. Однако ядрышко может оказывать и подавляющее действие на опухоли; в ядрышке содержатся такие гены-супрессоры опухолей, как BRCA1, ARF, p53, белок ретинобластомы (RB) и PTEN, а также HOTS[103]. Ниже в таблице приведён список ядрышковых белков, задействованных в развитии различных раковых опухолей[104].

Белок Функция Заболевание
CKAP5[en] Непосредственно связывается с микротрубочками, необходим для
стабильности и правильной организации полюсов веретена деления		 Рак печени
Рак толстой кишки
Миелома
GLTSCR1 Функции неизвестны Менингиома
Олигодендроглиома
GLTSCR2[en] Регулирует фосфорилирование и стабильность PTEN.
Участвует в клеточной пролиферации и апоптозе		 Рак щитовидной железы
Астроцитома
Рак яичника
Рак пищевода
Рак толстой кишки
Рак лёгких
GNB2L1 Компонент рибосомной субъединицы 40S. Связывает и
стабилизирует протеинкиназу С. Подавляет активность киназ Src		 Рак молочной железы
Рак лёгких
Рак ротовой полости
Меланома
Нуклеостемин Взаимодействует с р53. Важен для пролиферации стволовых клеток Рак пищевода
Рак мозга
Рак молочной железы
Рак шейки матки
KDM2B[en] Центральная роль в деметелировании гистонов. Подавляет транскрипцию рДНК Лейкемия
Лимфома
MAGED2[en] Регулятор р53 Рак тонкой кишки[en]
Рак толстой кишки
Рак молочной железы
Рак аппендикса[en]
mKi67[en] Необходим для пролиферации клеток, участвует в
ранних этапах синтеза рРНК		 Рак лёгких
Рак молочной железы
Рак толстой кишки
Рак желудка
Рак почки
Лимфома
Нуклеолин Участвует в образовании и созревании рибосом Рак толстой кишки
Лейкемия
Рак шейки матки
Меланома
Рак поджелудочной железы
NOP2[en] Регулирует клеточный цикл, экспрессируется в ходе S-фазы,
встречается в злокачественных, но не покоящихся клетках		 Рак лёгких
Рак молочной железы
Рак предстательной железы
Рак толстой кишки
Рак ротовой полости
Нуклеофозмин Регулирует ARF/p53. Участвует в биогенезе рибосом, пролиферации,
сборке гистонов, удвоении центросом, работает как белковый шаперон		 Рак предстательной железы
Рак мочевого пузыря
Рак молочной железы
Лейкемия
Лимфома
Рак толстой кишки
PCNA[en] Участвует в репликации ДНК, кофактор ДНК-полимеразы δ[en] Рак поджелудочной железы
Рак молочной железы
Рак печени
Рак желудка
Прохибитин Связывается с белком-супрессором RB, может регулировать пролиферацию Рак молочной железы
Рак пищевода
Рак толстой кишки
Рак желудка
PRAME[en] Антиген, экспрессируемый в основном клетками меланомы. Распознается
Т-киллерами. Функционирует как репрессор транскрипции		 Лейкемия
Меланома
Рак лёгких
Рак почки
Саркома
Рак молочной железы
Нейробластома
Медуллобластома
RAP1A[en] Связывает белки суперсемейства Ras[en] малых ГТФаз. Противодействует RAS Рак ротоглотки[en]
Меланома
Рак поджелудочной железы
Рак предстательной железы

Другие заболевания править

По одной из гипотез, ядрышко участвует в развитии аутоиммунных заболеваний[13]. Возможно также, что эта органелла может быть задействована в развитии болезни Паркинсона[105]. Здесь же может локализоваться и белок тау, который в последнее время связывают с развитием болезни Альцгеймера[106]. Ядрышко также может играть важную роль в развитии глаза и нейродегенеративных заболеваниях сетчатки[107]. Ядрышковый белок нуклеостемин может служить маркером остеоартрита[108].

Примечания править

  1. ↑ Кассимерис Л., Лингаппа В. Р., Плоппер Д. . Клетки по Льюину. — М.: Лаборатория знаний, 2016. — 1056 с. — ISBN 978-5-906828-23-1. — С. 410.
  2. ↑ Pederson T.  The Nucleolus // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2010. — Vol. 3, no. 3. — P. a000638. — ISSN 1943-0264. — doi:10.1101/cshperspect.a000638. [исправить]
  3. ↑ Ченцов, 2005, с. 152—153.
  4. ↑ 1 2 Ченцов, 2005, с. 153.
  5. ↑ Miller O. L. Jr., Beatty B. R.  Visualization of nucleolar genes // Science. — 1969. — Vol. 164, no. 3882. — P. 955—957. — doi:10.1126/science.164.3882.955. — PMID 5813982. [исправить]
  6. ↑ Ченцов, 2005, с. 161.
  7. ↑ The Nucleolus, 2011, p. v.
  8. ↑ Lara-Martínez R., De Lourdes Segura Valdez M., De La Mora-De La Mora I., López-Velázquez G., Jiménez-García L. F.  Morphological Studies of Nucleologenesis in Giardia lamblia // Anatomical Record. — 2016. — Vol. 299, no. 5. — P. 549—556. — doi:10.1002/ar.23323. — PMID 26833978. [исправить]
  9. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011, p. 5.
  10. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 7—9.
  11. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 19—20.
  12. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 18.
  13. ↑ 1 2 Brooks W. H.  A Review of Autoimmune Disease Hypotheses with Introduction of the “Nucleolus” Hypothesis // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. — 2016. — doi:10.1007/s12016-016-8567-2. — PMID 27324247. [исправить]
  14. ↑ Pontvianne F., Carpentier M.-C., Durut N., Pavlištová V., Jaške K., Schořová, Parrinello H., Rohmer M., Pikaard C. S., Fojtová M., Fajkus J., Sáez-Vásquez J.  Identification of Nucleolus-Associated Chromatin Domains Reveals a Role for the Nucleolus in 3D Organization of the A. thaliana Genome // Cell Reports. — 2016. — Vol. 16, no. 6. — P. 1574—1587. — doi:10.1016/j.celrep.2016.07.016. — PMID 27477271. [исправить]
  15. ↑ 1 2 3 Picart C., Pontvianne F.  Plant nucleolar DNA: green light shed on the role of Nucleolin in genome organization // Nucleus. — 2016. — P. 0. — doi:10.1080/19491034.2016.1236167. — PMID 27644794. [исправить]
  16. ↑ Baumann K.  Nuclear organization: The plant nucleolus arranges chromosomes // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2016. — Vol. 17, no. 9. — P. 534. — doi:10.1038/nrm.2016.115. — PMID 27546436. [исправить]
  17. ↑ Pollock C., Huang Sui.  The perinucleolar compartment // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2010. — Vol. 2, no. 2. — P. 000679. — doi:10.1101/cshperspect.a000679. — PMID 20182614. [исправить]
  18. ↑ Ченцов, 2005, с. 170.
  19. ↑ Ченцов, 2005, с. 162.
  20. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011, p. 29.
  21. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 11—12.
  22. ↑ Ченцов, 2005, с. 168.
  23. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 57.
  24. ↑ 1 2 Альбертс и др., 2013, с. 556.
  25. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 12.
  26. ↑ Ченцов, 2005, с. 167—168.
  27. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 12—13.
  28. ↑ Ченцов, 2005, с. 156.
  29. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 80—81.
  30. ↑ Ченцов, 2005, с. 160.
  31. ↑ Moreno-Campos R., Florencio-Martínez L. E., Nepomuceno-Mejía T., Rojas-Sánchez S., Vélez-Ramírez D. E., Padilla-Mejía N. E., Figueroa-Angulo E., Manning-Cela R., Martínez-Calvillo S.  Molecular characterization of 5S ribosomal RNA genes and transcripts in the protozoan parasite Leishmania major // Parasitology. — 2016. — P. 1—13. — doi:10.1017/S0031182016001712. — PMID 27707420. [исправить]
  32. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 88.
  33. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 89.
  34. ↑ 1 2 3 Ченцов, 2005, с. 173.
  35. ↑ Ченцов, 2005, с. 173—174.
  36. ↑ 1 2 Ченцов, 2005, с. 174.
  37. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 13—14.
  38. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 15.
  39. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 15—16.
  40. ↑ Caudron-Herger M., Pankert T., Rippe K.  Regulation of nucleolus assembly by non-coding RNA polymerase II transcripts // Nucleus. — 2016. — Vol. 7, no. 3. — P. 308—318. — doi:10.1080/19491034.2016.1190890. — PMID 27416361. [исправить]
  41. ↑ Карпов С. А. . Строение клетки протистов. — СПб.: ТЕССА, 2001. — 384 с. — ISBN 5-94086-010-9. — С. 79, 106, 266.
  42. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 30.
  43. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 4.
  44. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 9.
  45. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 177.
  46. ↑ Hamdane N., Tremblay M. G., Dillinger S., Stefanovsky V. Y., Németh A., Moss T.  Disruption of the UBF gene induces aberrant somatic nucleolar bodies and disrupts embryo nucleolar precursor bodies // Gene. — 2016. — doi:10.1016/j.gene.2016.09.013. — PMID 27614293. [исправить]
  47. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 10—11.
  48. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 361.
  49. ↑ Trinkle-Mulcahy L., Sleeman J. E.  The Cajal Body and the Nucleolus: “In a Relationship” or “It's Complicated”? (англ.) // RNA Biology. — 2017. — Vol. 14, no. 6. — P. 739—751. — doi:10.1080/15476286.2016.1236169. — PMID 27661468. [исправить]
  50. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 369.
  51. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 370.
  52. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 11.
  53. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011, p. 321.
  54. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 347.
  55. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 107.
  56. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 111.
  57. ↑ Ченцов, 2005, с. 176—177.
  58. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 112.
  59. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 113.
  60. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 114.
  61. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 118.
  62. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 124.
  63. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 127.
  64. ↑ Tangeman L., McIlhatton M. A., Grierson P., Groden J., Acharya S.  Regulation of BLM Nucleolar Localization // Genes. — 2016. — Vol. 7, no. 9. — P. 69. — doi:10.3390/genes7090069. — PMID 27657136. [исправить]
  65. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 135.
  66. ↑ Zhu Pan, Wang Yuqiu, Qin Nanxun, Wang Feng, Wang Jia, Deng Xing Wang, Zhu Danmeng.  Arabidopsis small nucleolar RNA monitors the efficient pre-rRNA processing during ribosome biogenesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2016. — doi:10.1073/pnas.1614852113. — PMID 27708161. [исправить]
  67. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 137.
  68. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 253.
  69. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 157—158.
  70. ↑ Ko Aram, Han Su Yeon, Song Jaewhan.  Dynamics of ARF regulation that control senescence and cancer // BMB Кeports. — 2016. — PMID 27470213. [исправить]
  71. ↑ Scott D. D., Oeffinger M.  Nucleolin and nucleophosmin: nucleolar proteins with multiple functions in DNA repair // Biochemistry and Cell Biology. — 2016. — Vol. 94, no. 5. — P. 419—432. — doi:10.1139/bcb-2016-0068. — PMID 27673355. [исправить]
  72. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 281—282.
  73. ↑ Лисицына О. М., Мусинова Я. Р., Шубина М. Ю., Поляков В. Ю., Шеваль Е. В.  Роль интерфазных проядрышек в восстановлении структуры ядрышка после обратимой гипотонической обработки // Известия РАН. Серия биологическая. — 2013. — № 6. — С. 750—753. — doi:10.7868/S000233291306009X. — PMID 25518561. [исправить]
  74. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 348.
  75. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 351.
  76. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 353.
  77. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 357.
  78. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 305.
  79. ↑ Paul B., Montpetit B.  Altered RNA processing and export lead to retention of mRNAs near transcription sites and nuclear pore complexes or within the nucleolus // Molecular Biology of the Cell. — 2016. — Vol. 27, no. 17. — P. 2742—2756. — doi:10.1091/mbc.E16-04-0244. — PMID 27385342. [исправить]
  80. ↑ Ченцов, 2005, с. 171—173.
  81. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 59—60.
  82. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 66.
  83. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 71.
  84. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 74.
  85. ↑ Brooks W. H., Renaudineau Y.  Epigenetics and autoimmune diseases: the X chromosome-nucleolus nexus // Frontiers in Genetics. — 2015. — Vol. 6. — P. 22. — doi:10.3389/fgene.2015.00022. — PMID 25763008. [исправить]
  86. ↑ 1 2 Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 344.
  87. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 343.
  88. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 346.
  89. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 349.
  90. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 322.
  91. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 323.
  92. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 324.
  93. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 325.
  94. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 326.
  95. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 327.
  96. ↑ Kumar D., Broor S., Rajala M. S.  Interaction of Host Nucleolin with Influenza A Virus Nucleoprotein in the Early Phase of Infection Limits the Late Viral Gene Expression // PLoS ONE. — 2016. — Vol. 11, no. 10. — P. e0164146. — doi:10.1371/journal.pone.0164146. — PMID 27711134. [исправить]
  97. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 386.
  98. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 328.
  99. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 168.
  100. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 275.
  101. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 279.
  102. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 280.
  103. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 280—281.
  104. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013, p. 292.
  105. ↑ Zhou Qingqing, Chen Yongping, Wei Qianqian, Shang Huifang.  Parkinson's disease and nucleolar stress (кит.) // Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese Journal of Medical Genetics. — 2016. — Vol. 33, no. 3. — P. 392—395. — doi:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2016.03.026. — PMID 27264829. [исправить]
  106. ↑ Bukar Maina M., Al-Hilaly Y. K., Serpell L. C.  Nuclear Tau and Its Potential Role in Alzheimer's Disease // Biomolecules. — 2016. — Vol. 6, no. 1. — P. 9. — doi:10.3390/biom6010009. — PMID 26751496. [исправить]
  107. ↑ Sia P. I., Wood J. P. M., Chidlow G., Sharma S., Craig J., Casson R. J.  Role of the nucleolus in neurodegenerative diseases with particular reference to the retina: a review // Clinical & Experimental Ophthalmology. — 2016. — Vol. 44, no. 3. — P. 188—195. — doi:10.1111/ceo.12661. — PMID 26427048. [исправить]
  108. ↑ Louka M. L., Zakaria Z. M., Nagaty M. M., Elsebaie M. A., Nabil L. M.  Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis // Gene. — 2016. — Vol. 587, no. 1. — P. 27—32. — doi:10.1016/j.gene.2016.04.019. — PMID 27066995. [исправить]

Литература править

Ссылки править

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Ядрышко&oldid=126994414