Википедия

ISRIB

ISRIB (integrated stress response inhibitor) — экспериментальный препарат, который действует как мощный и селективный блокатор инициируемого фосфорилированием eIF2α (α-субъединицы фактора инициации трансляции) ответа на стресс, что предотвращает вызываемое стрессом подавление синтеза белка[1]. Это действие он предположительно оказывает путем модуляции взаимодействия между фосфорилированным eIF2α и фактором обмена гуаниновых нуклеотидов eIF2B, что предотвращает подавление трансляции[2]. EIF2α может быть активирован в результате фосфорилирования протеинкиназами, которые в свою очередь, активируются процессами, которые подвергают клетки стрессу, таким как вирусная инфекция, ультрафиолетовое излучение или, в случае киназы, известной как PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) — в результате стресса, связанного с накоплением развернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме[2][3].

ISRIB
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК транс-N, N '- (Циклогексан-1,4-диил) бис (2- (4-хлорфенокси) ацетамид)
Брутто-формула C22H24Cl2N2O4
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Состав

Молекула, названная ISRIB, была найдена в результате проверки большой библиотеки соединений на способность ингибировать PERK, обращая вспять эффекты фосфорилирования EIF2α[2]. Свое название она получила благодаря способности подавлять комплексную реакцию на стресс, обозначаемую термином ISR (integrated stress response)[2]. Поскольку известно, что у мышей снижение фосфорилированного eIF2α связано с измененной синаптической пластичностью и памятью[4], следовало ожидать, что ISRIB будет повышать память. Тестирование ISRIB in vivo показало, что экспериментальный препарат улучшил способность мышей с травмой мозга учиться и формировать воспоминания на тестах памяти, таким образом, по-видимому, обращая вспять нарушения, вызванные черепно-мозговой травмой[5]. Лечение ISRIB также корректирует дефицит пространственной памяти и улучшает рабочую память у старых мышей[6].

Одним из важных механизмов, приводящих к жесткости аорты, является кальцификация сосудов — эктопическое отложение неорганических кристаллов фосфата кальция в стенках кровеносных сосудов, что приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин в три-четыре раза.[7] ISRIB фосфорилируя eIF2 подавляет сигнальный путь ведущий к прогрессированию кальцификации сосудов и поэтому может стать новым средством для профилактики и лечения сосудистой кальцификации.[8]

Поскольку ISRIB способна избирательно подавлять ингибирование трансляции, вызванное активацией интегрированного стрессового ответа (ISR), она, как выяснилось, способна ослаблять тяжесть легочного фиброза у молодых и старых мышей[9].

В опытах на нематоде Caenorhabditis elegans было обнаружено что ингибирование ISR увеличивает продолжительность жизни[10][11]. В связи с этим фармакологическое ингибирование ISR может быть многообещающим терапевтическим подходом к замедлению процесса старения, а сам препарат ISRIB может быть отнесен к числу геропротекторов[10].

См. также править

Примечания править

  1. ↑ Rabouw H. H., Langereis M. A., Anand A. A., Visser L. J., de Groot R. J., Walter P., van Kuppeveld FJM. Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window of activation. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2019. — 5 February (vol. 116, no. 6). — P. 2097—2102. — doi:10.1073/pnas.1815767116. — PMID 30674674. [исправить]
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C., Acosta-Alvear D., Khoutorsky A., Vedantham P., Hearn B. R., Li H., Gamache K., Gallagher C. M., Ang K. K., Wilson C., Okreglak V., Ashkenazi A., Hann B., Nader K., Arkin M. R., Renslo A. R., Sonenberg N., Walter P. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. (англ.) // ELife. — 2013. — 28 May (vol. 2). — P. e00498—00498. — doi:10.7554/eLife.00498. — PMID 23741617. [исправить]
  3. ↑ Sekine Y., Zyryanova A., Crespillo-Casado A., Fischer P. M., Harding H. P., Ron D. Stress responses. Mutations in a translation initiation factor identify the target of a memory-enhancing compound. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2015. — 29 May (vol. 348, no. 6238). — P. 1027—1030. — doi:10.1126/science.aaa6986. — PMID 25858979. [исправить]
  4. ↑ Costa-Mattioli M., Gobert D., Harding H., Herdy B., Azzi M., Bruno M., Bidinosti M., Ben Mamou C., Marcinkiewicz E., Yoshida M., Imataka H., Cuello A. C., Seidah N., Sossin W., Lacaille J. C., Ron D., Nader K., Sonenberg N. Translational control of hippocampal synaptic plasticity and memory by the eIF2alpha kinase GCN2. (англ.) // Nature. — 2005. — 25 August (vol. 436, no. 7054). — P. 1166—1173. — doi:10.1038/nature03897. — PMID 16121183. [исправить]
  5. ↑ Chou A., Krukowski K., Jopson T., Zhu P. J., Costa-Mattioli M., Walter P., Rosi S. Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2017. — 1 August (vol. 114, no. 31). — P. 6420—6426. — doi:10.1073/pnas.1707661114. — PMID 28696288. [исправить]
  6. ↑ Krukowski K., Nolan A., Frias E. S., Boone M., Ureta G., Grue K., Paladini M. S., Elizarraras E., Delgado L., Bernales S., Walter P., Rosi S. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. (англ.) // ELife. — 2020. — 1 December (vol. 9). — doi:10.7554/eLife.62048. — PMID 33258451. [исправить]
  7. ↑ Sutton, N. R., Malhotra, R., Hilaire, C. S., Aikawa, E., Blumenthal, R. S., Gackenbach, G., ... & Chen, Y. (2022). Molecular Mechanisms of Vascular Health: Insights From Vascular Aging and Calcification. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. PMID 36412195 doi:10.1161/ATVBAHA.122.317332
  8. ↑ Dong, J., Jin, S., Guo, J., Yang, R., Tian, D., Xue, H., ... & Wu, Y. (2022). Pharmacological Inhibition of eIF2α Phosphorylation by Integrated Stress Response Inhibitor (ISRIB) Ameliorates Vascular Calcification in Rats. Physiological Research, 71(3), 379. PMID 35616039 PMC 9470096 doi:10.33549/physiolres.934797
  9. ↑ Watanabe Satoshi, Markov Nikolay S., Lu Ziyan, Aillon Raul Piseaux, Soberanes Saul, Runyan Constance E., Ren Ziyou, Grant Rogan A., Maciel Mariana, Abdala-Valencia Hiam, Politanska Yuliya, Nam Kiwon, Sichizya Lango, Kihshen Hermon G., Joshi Nikita, McQuattie-Pimentel Alexandra C., Morimoto Richard I., Reyfman Paul A., Budinger G.R. Scott, Misharin Alexander V. Resetting proteostasis with ISRIB prevents pulmonary fibrosis (англ.). — 2020. — 27 February. — doi:10.1101/2020.02.26.965566. [исправить]
  10. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2020). eIF2B extends lifespan through inhibition of the integrated stress response. bioRxiv. doi:10.1101/2020.08.13.244970
  11. ↑ Derisbourg, M. J., Wester, L. E., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2021). Mutagenesis screen uncovers lifespan extension through integrated stress response inhibition without reduced mRNA translation. Nature communications, 12(1), 1678. PMID 33723245 PMC 7960713 doi:10.1038/s41467-021-21743-x

Литература править

  • Schoof, M., Boone, M., Wang, L., Lawrence, R., Frost, A., & Walter, P. (2021). eIF2B conformation and assembly state regulate the integrated stress response. Elife, 10, e65703. PMID 33688831 PMC 7990499 doi:10.7554/eLife.65703
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=ISRIB&oldid=127106050