Номифензин
Номифензин (другие названия: меритал, аливал) — лекарственное средство, антидепрессант. Является ингибитором обратного захвата катехоламинов.
| Номифензин | |
|---|---|
| Nomifensine | |
-Nomifensine_Enantiomers_Structural_Formulae.png) | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (RS)-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-амин |
| Брутто-формула | C16H18N2 |
| Молярная масса | 238,328 г/моль |
| CAS | 24526-64-5 |
| PubChem | 4528 |
| DrugBank | 04821 и DB04821 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | Антидепрессант |
| АТХ | N06AX04 |
| Фармакокинетика | |
| Метаболизм | Ион тетрагидрохинолония |
| Способы введения | |
| внутривенно, внутрь, intravitreal | |
| Другие названия | |
| Аливал, Меритал | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Первое упоминание о номифензине в литературе датируется 1973 годом[1]. Клинические испытания показали, что лекарственное средство имеет минимум побочных эффектов, является неседативным, не проявляет антихолинергических свойств и не взаимодействует с алкоголем. Это давало основания для того, чтобы считать номифензин антидепрессантом нового поколения, и открывало широкие возможности его использования в клинической практике.
Однако уже к 1980 году были выявлены побочные эффекты, в частности способность препарата вызывать наркотическую зависимость и развитие гемолитической анемии. Это стало причиной снятия препарата с производства и прекращения его использования в клинической практике. На сегодняшний день номифензин используют только изредка для лечения СДВГ и в научных исследованиях обратного захвата дофамина и механизмов действия наркотических препаратов.
Номифензин как лекарственный препарат — клиническая картина править
Изобретение номифензина стало своеобразной революцией в лечении депрессии.
В отличие от антидепрессантов первого поколения, препарат почти не имел кардиотоксического и антихолинергического действия. Научная группа проф. Гараттини показала, что номифензин является в десять раз более слабым ингибитором обратного захвата 3H-NA в сердце, чем дезипрамин.[2] В количестве 100 мг препарат не вызывает значительных изменений в сердечном ритме, систолическом и диастолическом давлении.[3]
Существенным было отсутствие соматических, в частности антихолинергических эффектов, что показывали исследования, проведенные на животных. Также не было выявлено уменьшения функции слюновыделения.[4]
Важным свойством номифензина был мягкий антиконвульсивный эффект, что открывал перспективы применения препарата для лечения эпилептических депрессивных больных. Седативный эффект также был сведен до минимума. [5]
С осторожностью лекарственный препарат применяли к агрессивным больным (только в комплексе с транквилизаторами) и к больным шизофренией, у которых уровень дофамина и так был повышен (номифензин назначали только вместе с нейролептиками)
Механизм действия править
Механизм действия номифензина состоит в блокировке обратного захвата норадреналина и дофамина, что приводит к увеличению количества этих нейромедиаторов в межсинаптическом пространстве. При этом более сильное влияние препарат оказывает на норадреналиновый транспортировщик и крайне слабое - на серотониновый.[6] Но в отличие от классических трициклических антидепрессантов, действие которых на этом органичивалось, номифензин зарекомендовал себя как эффективный дофаминергический препарат[7]. Именно это свойство привело ученых к мысли о применении препарата для лечения расстройств экстрапирамидной, эндокринной систем и болезни Паркинсона.
Применение номифензина в лечении болезни Паркинсона[8] править
Исследования на животных показали, что оптимальные лекарства против Паркинсонизма должны быть одновременно агонистами норадренергической и дофаминэргической систем[9]. Следовательно, номифензин автоматически становился потенциальным лекарственным препаратом в борьбе с этой болезнью.
В клинических испытаниях принимали участие 20 пациентов. Исследования показали, что номифензин является эффективным препаратом при лечении Паркинсонизма. Все тесты показали значительные улучшения, в частности при оценке функционирования опорно-двигательной системы пациентов (одевание, движение, письмо).
Побочные эффекты были похожи на те, что возникают при лечении L-дофой и бромокриптином. Чаще всего это были дискинезия (50 % пациентов), рвота (20 %); иногда нарушение речи, вестибулярной системы и головные боли (5 %). Все нежелательные проявления зависели от дозы препарата и исчезали сразу после прекращения применения
Побочные эффекты. Прекращение использования в клинической практике править
Начиная с 80-х годов участились сведения о побочных эффектах лекарственного препарата. Наблюдались случаи развития гемолитической анемии у пациентов при лечении номифензином[10],[11]. Было доказано также токсическое действие препарата на печень[12],[13]. Причиной такой токсичности было его химическое строение, а именно наличие тетрагидрохинолонового фрагмента и ароматической аминогруппы. Как известно, соединения с анилиновой структурой имеют токсическое влияние на печень и кровь[14]. В статье американских ученых показан один из возможных путей метаболизма номифензина до иона тетрагидрохинолония под действием МАО или комплекса гемоглобина с перекисью водорода[15].
Применение номифензина в лечебной практике было прекращено в 1985 году. В наше время меритал используют только в качестве модельного соединения при исследовании механизмов обратного захвата дофамина.
Ссылки править
- ↑ Hoffmann, I. 8-amino-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a new antidepressant. (англ.) // Arzneimittel-Forsch.[англ.] : journal. — 1973. — Vol. 23. — P. 45—50.
- ↑ Hoechst, A.G. {{{заглавие}}} (неопр.) // internal report.
- ↑ Biamino, G. Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und von Nomifensin auf die kontraktilen Eigenschaften des isolierten Papillarmuskels und auf den Tonus der glatten Gefaissmuskulatur (нем.) // Z.Kardiol : magazin. — 1975. — Bd. 64(2). — S. 90.
- ↑ McClelland, T.A. A clinical comparison of nomifensine and amitriptyline (англ.) // Br. J.clin. Pharmac. : journal. — 1977. — Vol. 4. — P. 233S—236S.
- ↑ Jaaskelainen, J. Do tricyclic antidepressants work? (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 1976. — Vol. 1. — P. 424.
- ↑ Schacht, U. Effect of nomifensine, a new antidepressant on uptake of noradrenaline and serotonin and on release of noradrenaline in rat brain synaptosomes (англ.) // Biochem. Pharmac. : journal. — 1974. — Vol. 23. — P. 3413—3422.
- ↑ Hunt, P. Nomifensine: a new potent inhibitor of dopamine uptake into synaptosomes from rat brain corpus striatum. (англ.) // J. Pharm. Pharmac. : journal. — 1974. — Vol. 26. — P. 370—371.
- ↑ Teychenne, P.F. Nomifensine in Parkinsonism (неопр.) // Journal of and Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. — 1976. — Т. 39. — С. 1219—1221.
- ↑ Hornykiewicz, O. Mechanism of action of L-dopa in parkinsonism (неопр.) // Advances in Neurology. — 1973. — Т. 2. — С. 1—11.
- ↑ Salama, A. The role of metabolite-specific antibodies in nomifensine-dependent immune hemolytic anemia (англ.) // N Engl J Med : journal. — 1975. — Vol. 313. — P. 469—474.
- ↑ Stonier, P.D. Nomifensine and haemolytic anemia (неопр.) // Pharmacovigilance(Mann RD and Andrews EB eds). — 2002. — С. 155—156.
- ↑ Nielsen, J.L. Drug fever due to nomifensine treatment in patients with endogenous depression (англ.) // Int Pharmacopsychiatry : journal. — 1981. — Vol. 16. — P. 66—68.
- ↑ Kummer, H. Granulomatous hepatitis caused by nomifensine (неопр.) // J Suisse Med. — 1985. — Т. 115. — С. 1674—1678.
- ↑ Kalgutka, A.S. A comprehensive listing of bioactivation pathways of organic functional groups (англ.) // Curr Drug Metab[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 6. — P. 161—225.
- ↑ Obach, R.S. Metabolism of nomifensine to a dihydroisoquinolinium ion metabolite by human myeloperoxidase, hemoglobin, monoamineoxidase A, and cytochrom EP450 enzymes (англ.) // Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism : journal. — 2006. — Vol. 34. — P. 1310—1316.