Цитокиновый шторм

(перенаправлено с «Гиперцитокинемия»)

Цитокиновый шторм или гиперцитокинемия — потенциально летальная реакция иммунной системы, характеризуемая быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов[1]. Суть состояния заключается в выработке большого количества медиаторов воспаления, которые приводят к активации иммунных клеток и высвобождению последними новой порции медиаторов вследствие наличия неконтролируемой положительной обратной связи между этими процессами[2]. Порочный круг вызывает разрушение тканей очага воспаления, одновременно реакция распространяется на соседние ткани и по мере развития приобретает системный характер, охватывая весь организм в целом[3].

Синдром цитокинового шторма описывает различные патологические состояния со схожим клиническим фенотипом (англ.) системного воспаления[2]. Цитокиновый шторм может протекать в тяжёлой форме и приводить к полиорганной недостаточности, гиперферритинемии, при отсутствии лечения — часто к смерти[2][4]. Может возникнуть в результате инфекций, ревматических или аутоиммунных расстройств, онкологических и других заболеваний, а также после некоторых типов иммунотерапий[4][5]. Часто синдромы цитокинового шторма у пациентов остаются нераспознанными, а доказательной базы по лечению не хватает[5].

Исторически первым представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис[2][⇨]. Также к синдромам цитокинового шторма относятся гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (англ.), синдром активации макрофагов (англ.)[6], синдром высвобождения цитокинов[7]. В тяжёлых случаях COVID-19 также наблюдаются повышенные уровни цитокинов, что характеризуется как цитокиновый шторм[8].

Общие сведенияПравить

Точного определения понятия «цитокиновый шторм» нет, в широком смысле под ним понимают гипервоспалительную реакцию, при которой активно высвобождаются интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, хемокины и некоторые другие медиаторы. При этом цитокиновый шторм предполагает причинение вреда собственным клеткам организма из-за высвобождения цитокинов[9]. Цитокиновый шторм легко распознаётся в гипервоспалительных заболеваниях по повышенному уровню цитокинов в отсутствие патогена, однако при инфекционных заболеваниях его трактовка становится сложной, поскольку воспалительная реакция одновременно и помогает избавиться от патогена, и причиняет вред организму[10].

ТерминологияПравить

Термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако синдромы имеют разные характеристики. Синдром высвобождения цитокинов обычно используется применительно к реакции организма на различные терапии, при которых происходит чрезмерная активация иммунной системы (например, на терапию CAR T-клетками), и характеризуется задержкой в проявлении симптомов в дни или недели, а его основным медиатором является интерлейкин-6 (IL-6). Цитокиновый шторм тоже может быть реакцией на лекарства, но характеризуется чрезмерным системным воспалением и нестабильностью гемодинамики, а основными медиаторами являются фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон гамма[11]. Взаимозаменяемое использование понятий «цитокиновый шторм» и «синдром высвобождения цитокинов» привело к тому, что во время пандемии COVID-19 в тяжёлых случаях заболевания применялись сильные иммуномодулирующие средства, предназначенные для синдрома высвобождения цитокинов, несмотря на то, что уровень IL-6 в случае COVID-19 был на порядки ниже[9].

СимптомыПравить

Основным симптомом в большинстве случаев является фебрильная температура тела, в тяжёлых случаях температура может повышаться до высоких значений[10].

В общем случае симптомы могут включать в себя[10]:

  • лихорадку,
  • усталость,
  • потерю аппетита,
  • головные боли,
  • сыпь,
  • диарею,
  • боли в суставах,
  • боли в мышцах,
  • нейропсихиатрические нарушения.

Возможны респираторные симптомы, включая кашель и одышку. Случаи цитокинового шторма могут быстро прогрессировать до тяжёлой формы[10].

Клиническая картинаПравить

Цитокиновый шторм может оказаться сложно различить на фоне исходного заболевания из-за схожести протекаемых процессов. Из клинических особенностей могут присутствовать лихорадка с постоянной температурой, спленомегалия, гепатомегалия с нарушением работы печени, лимфаденопатия, коагулопатия, цитопения, кожная сыпь и различные неврологические симптомы[12].

При диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови могут возникать непроходимость сосудов, кровотечения, гипоксия, гипотония, нарушение гомеостаза, вазолидаторный шок и смерть[10]. В случаях с респираторными симптомами возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома[10].

ЛечениеПравить

Помимо поддерживающего лечения[13], лечение цитокинового шторма может осуществляться иммуносупрессией вместе с попытками контроля вызвавшего данное нарушение заболевания или спровоцировавших факторов[14]. Поддерживающее лечение включает в себя интенсивную терапию при нестабильной гемодинамике, поддержку организма при нарушении работы определённых органов и коррекцию коагулопатии, однако сами по себе поддерживающие меры вряд ли будут достаточны для восстановления гомеостаза без воздействия на причины цитокинового шторма[13]. В случае сепсиса, вызванного инфекцией, может оказаться достаточным поддерживающего лечения и противомикробной терапии[15].

Синдромы цитокинового шторма и их потенциальное лечение[7]
Синдром Патологические эффекторы Потенциальная целевая терапия
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (англ.) CD8+ T-лимфоциты, IFN-γ, IL-33 Ингибиторы функции T-лимфоцитов, нейтрализация IFN-γ, блокаторы рецепторов IL-33
Связанный с вирусом Эпштейна-Барр гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (англ.) Вирусемия, IFN-γ Терапия по снижению количества B-лимфоцитов
Связанный с системным ювенильным идиопатическим артритом синдром активации макрофагов (англ.) IL-1β, аутоиммунная реакция миелоцитов, IFN-γ Блокаторы IL-1β, нейтрализация IFN-γ
Связанный с геном NLRC4 синдром активации макрофагов IL-18, индуцируемый IL-18 IFN-γ Интерлейкин-18-связывающий белок (англ.), нейтрализация IFN-γ
Синдром высвобождения цитокинов IL-6, макрофаги Блокаторы IL-6, нейтрализация IL-6

Лечение цитокинового шторма, вызванного вирусами, может оказаться непростой задачей, поскольку он может вызываться разными типами вирусов, могут отличаться пути передачи инфекции, очаги воздействия инфекции, патогенез и высвобождаемые цитокины[16].

ИсторияПравить

Первое появление термина «цитокиновый шторм» в литературе было предположительно в 1993 году при описании реакции трансплантата против хозяина (англ.)[17], где он использовался для описания хаотического патофизиологического состояния[18], сопровождавшего пересадку органов[19].

В исследованиях инфекций термин начал использоваться с сообщений о цитомегаловирусе в 2000 году, а позже — в сообщениях про связанный с вирусом Эпштейна-Барр гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, стрептококковую инфекцию группы А (англ.), вирусы гриппа, натуральную оспу и тяжёлый острый респираторный синдром. В научной литературе термин стал чаще встречаться с 2005 года в контексте птичьего гриппа[17]. В конечном итоге термин был адаптирован для обозначения отклонений в выработке растворимых медиаторов и сопровождающейся иммунопатологии, следовавших за вирусными или бактериальными инфекциями[19].

Первым же представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис. Выводы о том, что сепсис является скорее реакцией иммунной системы, нежели воздействием патогена, были выдвинуты Уильямом Ослером в 1904 году в его книге «The Evolution of Modern Medicine» (в переводе с английского — «Эволюция современной медицины»)[2]. Термин «синдром цитокинового шторма» впоследствии был введён для обобщения различных состояний, при которых воспалительный процесс может привести к заболеванию, схожему с сепсисом[20].

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. Wong et al., 2017, p. 169.
  2. 1 2 3 4 5 Behrens, Koretzky, 2017, Introduction, p. 1135.
  3. Патрик Вонг, Акико Ивасаки Иммунный хаос при COVID-19 // В мире науки, 2021, № 4, с. 62 - 71
  4. 1 2 Cytokine storm (англ.). NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute (2 February 2011). Дата обращения: 4 апреля 2020.
  5. 1 2 Randy Q. Cron, Grant S. Schulert, Rachel S. Tattersall. Defining the scourge of COVID-19 hyperinflammatory syndrome : [англ.] // The Lancet Rheumatology. — 2020. — September. — ISSN 2665-9913. — doi:10.1016/S2665-9913(20)30335-0.
  6. Canna, Behrens, 2012, Synopsis.
  7. 1 2 Behrens, Koretzky, 2017, Table 1. Cytokine storm syndromes, p. 1138.
  8. Rubina Mulchandani, Tanica Lyngdoh, Ashish Kumar Kakkar. Deciphering the COVID-19 cytokine storm: Systematic review and meta-analysis (англ.) // European Journal of Clinical Investigation. — 2021. — January (vol. 51, iss. 1). — P. e13429. — ISSN 1365-2362. — doi:10.1111/eci.13429. — PMID 33058143.
  9. 1 2 Pratik Sinha, Michael A. Matthay, Carolyn S. Calfee. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19? (англ.) // JAMA Internal Medicine. — 2020. — 1 September (vol. 180, iss. 9). — P. 1152. — ISSN 2168-6106. — doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313. — PMID 32602883.
  10. 1 2 3 4 5 6 David C. Fajgenbaum, Carl H. June. Cytokine Storm (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2020-12-03. — 3 December (vol. 383, iss. 23). — P. 2255–2273. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMra2026131.
  11. Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.
  12. Shimizu, 2019, Abstract, p. 37—38.
  13. 1 2 Canna, Behrens, 2012, Etiology-Based Treatment.
  14. Behrens, Koretzky, 2017, Treatment of cytokine storm syndromes, p. 1137.
  15. Canna, Behrens, 2012, Altering the Environment.
  16. Wong et al., 2017, p. 170.
  17. 1 2 Tisoncik at al., 2012, Introduction, p. 16.
  18. Ian A. Clark, Bryce Vissel. The meteorology of cytokine storms, and the clinical usefulness of this knowledge (англ.) // Seminars in Immunopathology. — 2017. — July (vol. 39, iss. 5). — P. 505–516. — ISSN 1863-2300. — doi:10.1007/s00281-017-0628-y. — PMID 28451786.
  19. 1 2 John R. Teijaro. Cytokine storms in infectious diseases (англ.) // Seminars in Immunopathology. — 2017. — 3 July (vol. 39, iss. 5). — P. 501–503. — ISSN 1863-2300. — doi:10.1007/s00281-017-0640-2. — PMID 28674818.
  20. Canna, Behrens, 2012, The Final Common Pathway : History.

ЛитератураПравить

СсылкиПравить