Кинезин-13

Кинезин-13 — это одно из 14 семейств моторных белков, кинезинов . Все кинезины локализуются и перемещаются вдоль тубулинового цитоскелета (микротрубочек, МТ) эукариотических клеток используя энергию гидролиза АТФ. Белки семейства Кинезин-13 (Kin-13) являются МТ-дестабилизирующими факторами^[1]. Они катализируют отщепление димеров тубулина от конца микротрубочек тем самым укорачивая их^[2]. Это принципиально отличает кинезины-13 от большинства кинезинов других семейств задача которых заключается в транспорте веществ вдоль микротрубочек или смещение микротрубочек относительно друг друга. У человека известны четыре кинезина-13 — Kif2A, Kif2B, Kif2C (MCAK) и Kif24, они принимают участие в широком спектре биологических процессов, таких как сборка митотического веретена, сегрегация хромосом, присоединение MT-кинетохор и образование ресничек . Большинство, если не все, из этих важных функций связаны со способностью кинезина-13 деполимеризовать МТ и изменять динамику их полимеризации. У людей с мутациями в гене KIF2A присутствуют аномалии кортикального вращения и микроцефалия, вызывающая фармакорезистентную эпилепсию и умственная отсталость^[3].

Структура

Структура белков семейства Кинезин-13 состоит из нескольких типичных компонентов — двигательный домен (motor domain), стебель (stalk), и С и N концевые домены. Двигательный домен включает в себя активный центр, где происходит связывание и гидролиз АТФ, и участки связывания микротрубочек. Стебель представляет собой спирально закрученные цепи за счет которых формируется димер из двух мономеров Кинезин-13. С и N концевые домены обеспечивают локализацию белка в клетке. Из-за того, что двигательный домен расположен в средней части полипептидной цепи эти кинезины первоначально были названы Кin-M (middle) или Кin-I (internal).

Механизм действия

Мономерная конструкция двигательного домена, которая содержит кинезин-13-специфическую шейку (альфа спираль длиной примерно 60 амино кислот), проявляет способность каталитически деполимеризовать микротрубочки in vitro^[4]. Белок связывается непосредственно с изогнутым концом микротрубочки или достигает его за счет одномерной диффузии. Оказавшись на конце микротрубочки белок усиливает изгиб протофиламента МТ за счет специфического связывания сразу в нескольких местах. Было показано, что каждый двигательный домен кинезина-13 связывается с двумя димерами тубулина одного протофиламента МТ^[5]. Контакты с тубулиновым димером образует двигательный домен, а специфическая шейка образует контакт с прилегающим вторым димером тубулина в МТ, что значительно стабилизирует и еще сильнее изгибает конец МТ. Это приводит к отрыву двух димеров тубулина со связанным с ними кинезином-13 от конца микротрубочки и переходу этой частицы в раствор. Молекула АТФ в каталитическом центре кинезина гидролизуется, что приводит к структурным изменениям двигательного домена и диссоциации тубулин-кинезинового комплекса.

Примечания

↑ Claire E. Walczak, Sophia Gayek, Ryoma Ohi. Microtubule-Depolymerizing Kinesins // Annual Review of Cell and Developmental Biology. — 2013-10-06. — Т. 29, вып. 1. — С. 417–441. — ISSN 1530-8995 1081-0706, 1530-8995. — doi:10.1146/annurev-cellbio-101512-122345.
↑ Arshad Desai, Suzie Verma, Timothy J. Mitchison, Claire E. Walczak. Kin I Kinesins Are Microtubule-Destabilizing Enzymes // Cell. — 1999-01. — Т. 96, вып. 1. — С. 69–78. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/s0092-8674(00)80960-5.
↑ Johan G Gilet, Ekaterina L Ivanova, Daria Trofimova, Gabrielle Rudolf, Hamid Meziane. Conditional switching of KIF2A mutation provides new insights into cortical malformation pathogeny // Human Molecular Genetics. — 2020-01-10. — Т. 29, вып. 5. — С. 766–784. — ISSN 1460-2083 0964-6906, 1460-2083. — doi:10.1093/hmg/ddz316.
↑ Tadayuki Ogawa, Ryo Nitta, Yasushi Okada, Nobutaka Hirokawa. A Common Mechanism for Microtubule Destabilizers—M Type Kinesins Stabilize Curling of the Protofilament Using the Class-Specific Neck and Loops // Cell. — 2004-02. — Т. 116, вып. 4. — С. 591–602. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/s0092-8674(04)00129-1.
↑ Daria Trofimova, Mohammadjavad Paydar, Anthony Zara, Lama Talje, Benjamin H. Kwok. Ternary complex of Kif2A-bound tandem tubulin heterodimers represents a kinesin-13-mediated microtubule depolymerization reaction intermediate // Nature Communications. — 2018-07-06. — Т. 9, вып. 1. — ISSN 2041-1723. — doi:10.1038/s41467-018-05025-7.

[1] Claire E. Walczak, Sophia Gayek, Ryoma Ohi. Microtubule-Depolymerizing Kinesins // Annual Review of Cell and Developmental Biology. — 2013-10-06. — Т. 29, вып. 1. — С. 417–441. — ISSN 1530-8995 1081-0706, 1530-8995. — doi:10.1146/annurev-cellbio-101512-122345.

[2] Arshad Desai, Suzie Verma, Timothy J. Mitchison, Claire E. Walczak. Kin I Kinesins Are Microtubule-Destabilizing Enzymes // Cell. — 1999-01. — Т. 96, вып. 1. — С. 69–78. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/s0092-8674(00)80960-5.

[3] Johan G Gilet, Ekaterina L Ivanova, Daria Trofimova, Gabrielle Rudolf, Hamid Meziane. Conditional switching of KIF2A mutation provides new insights into cortical malformation pathogeny // Human Molecular Genetics. — 2020-01-10. — Т. 29, вып. 5. — С. 766–784. — ISSN 1460-2083 0964-6906, 1460-2083. — doi:10.1093/hmg/ddz316.

[4] Tadayuki Ogawa, Ryo Nitta, Yasushi Okada, Nobutaka Hirokawa. A Common Mechanism for Microtubule Destabilizers—M Type Kinesins Stabilize Curling of the Protofilament Using the Class-Specific Neck and Loops // Cell. — 2004-02. — Т. 116, вып. 4. — С. 591–602. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/s0092-8674(04)00129-1.

[5] Daria Trofimova, Mohammadjavad Paydar, Anthony Zara, Lama Talje, Benjamin H. Kwok. Ternary complex of Kif2A-bound tandem tubulin heterodimers represents a kinesin-13-mediated microtubule depolymerization reaction intermediate // Nature Communications. — 2018-07-06. — Т. 9, вып. 1. — ISSN 2041-1723. — doi:10.1038/s41467-018-05025-7.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]