Википедия

Клинические испытания in silico

Клиническое испытание in silico, или виртуальное клиническое испытание, — это индивидуализированное компьютерное моделирование, используемое при разработке или регуляторной оценке лекарственного препарата, устройства или вмешательства. Хотя полностью симулированные клинические испытания при нынешних технологиях и понимании биологии невозможны, их разработка, как ожидается, будет иметь значительные преимущества перед нынешними клиническими испытаниями in vivo, и исследования в этой области продолжаются.

История

править

Термин in silico означает любое использование компьютеров в клинических исследованиях, даже если оно ограничено клинической административной информацией в базе данных [1].

Обоснование

править

Традиционная модель разработки медицинских препаратов и устройств начинается с доклинических исследований. В лабораториях в пробирках и на других экспериментах in vitro, устанавливается достоверность эффективности лечения. Затем на разных видах животных моделей in vivo получают заключение об эффективности и безопасности препарата для человека. В случае успешных исследований in vitro и in vivo ученые могут провести клинические испытания, чтобы проверить, будет ли продукт подходить для людей. Клинические испытания обычно подразделяют на четыре фазы. Фаза III предполагает тестирование препарата с участием большого количества людей [2]. Если препарат проваливается на этой стадии, финансовые потери могут быть катастрофическими [3].

Прогнозирование редко встречающихся побочных эффектов представляет собой сложную задачу, поскольку они не проявляются до тех пор, пока препарат не начнет использовать большое количество пациентов. Появление серьезных побочных эффектов на третьей фазе часто приводит к остановке исследования по этическим и экономическим причинам [2][4][5]. Кроме того, в последние годы многие препараты-кандидаты не прошли испытания третьей фазы из-за недостаточной эффективности, а не по причине безопасности [2][3]. Одна из причин таких неудач заключается в том, что традиционные испытания направлены на установление эффективности и безопасности для большинства испытуемых, а не для отдельных людей, и поэтому эффективность определяется с помощью меры центральной тенденции исследования. Традиционные испытания не адаптируют терапию к ковариациям испытуемых.

  • При этом учитываются такие факторы, как особенности физиологии пациента, индивидуальные особенности проявления заболевания, образ жизни и наличие сопутствующих заболеваний [4][6].
  • Комплаенс — прием препарата в установленное время и в установленной дозе или его отсутствие. В тех случаях, когда устройство имплантируется хирургическим путем, необходимо учитывать разницу в опыте и технике хирурга, а также особенности анатомии пациента [7]. Однако провести оценку исследования на предмет нарушений оказалось непросто. Такие оценки часто необъективны, поэтому многие органы здравоохранения требуют, чтобы клинические испытания анализировали в соответствии с принципом «по намерению лечить».

Цель

править

Точные компьютерные модели лечения и его применения, а также характеристики пациента являются необходимыми условиями для разработки клинических испытаний in silico [5][6][8][9]. В таком сценарии «виртуальные» пациенты будут получать «виртуальное» лечение, что с помощью компьютерной симуляции позволит наблюдать за тем, как работает биомедицинский продукт-кандидат и дает ли он желаемый эффект, не вызывая побочных. Такие клинические испытания in silico могут помочь сократить, детализировать и частично заменить реальные клинические испытания.

  • Сокращение размера и продолжительности клинических испытаний за счет улучшения дизайна [6][8], например за счет выявления особенностей, позволяющих определить, какие пациенты могут иметь больший риск осложнений, или за счет более раннего подтверждения того, что продукт[5] или процесс[10] работает так, как ожидалось.
  • Усовершенствование клинических испытаний за счет более четкой и подробной информации о потенциальных результатах и большей объяснительной силы в интерпретации любых неблагоприятных эффектов, которые могут возникнуть, а также лучшего понимания того, как испытуемый продукт взаимодействует с индивидуальной анатомией пациента, и прогнозирование долгосрочных или редких эффектов, которые вряд ли смогут выявить клинические испытания [9].
  • Частичная замена клинических испытаний в тех случаях, когда они не являются абсолютной регуляторной необходимостью, а представляют собой лишь юридическое требование. Уже есть примеры, когда регулирующие органы при соответствующих условиях соглашались на использование моделей in silico вместо моделей на животных [11]. Хотя реальные клинические испытания в большинстве случаев остаются необходимыми, есть особые ситуации, когда надежная прогностическая модель может заменить обычную клиническую оценку.

Кроме того, реальные клинические испытания могут показать, что продукт небезопасен или неэффективен, но редко указывают на причины этого и редко предполагают, как его можно улучшить. Таким образом, от продукта, который не прошел клинические испытания, могут просто отказаться, даже если небольшая модификация решила бы проблему. Это сдерживает инновации, уменьшая количество действительно оригинальных биомедицинских продуктов, ежегодно выводимых на рынок, и одновременно увеличивая стоимость разработки [12]. Ожидается, что анализ, проведенный в ходе клинических испытаний in silico, позволит лучше понять механизм, вызвавший неудачное тестирование продукта [8][13], и может предоставить информацию для доработки продукта до такой степени, что он сможет успешно пройти клинические испытания.

Клинические испытания in silico также обеспечивают значительные преимущества по сравнению с существующей доклинической практикой. В отличие от животных моделей, виртуальные человеческие модели можно использовать неограниченное количество раз, что обеспечивает значительную экономию средств. По сравнению с испытаниями на животных или небольшой выборке людей, испытания in silico могут более эффективно предсказать поведение препарата или устройства в крупномасштабных испытаниях, выявить побочные эффекты, которые ранее было трудно или невозможно обнаружить, и помочь предотвратить переход неподходящих кандидатов в дорогостоящую 3-ю фазу испытаний [12].

В радиологии

править

Одной из относительно хорошо развитых областей клинических испытаний in silico является радиология, где весь процесс визуализации оцифрован [14][15]. В последние годы разработка виртуальных платформ ускорилась благодаря росту компьютерных мощностей и более совершенным моделям симуляторов, и сейчас виртуальные платформы получили признание регулирующих органов в качестве дополнения к традиционным клиническим испытаниям при внедрении новых продуктов [16].

Полная структура клинических испытаний in silico в радиологии должна включать следующие три компонента: 1) реалистичная популяция пациентов, которая моделируется на компьютере с помощью программных макетов; 2)  моделируемый ответ системы визуализации; 3) систематическая оценка изображений человеком или модельными наблюдателями [14][15].

Вычислительные человеческие фантомы для визуализации в исследованиях in silico требуют высокой степени реалистичности, поскольку изображения будут создаваться и оцениваться. На сегодняшний день наиболее реалистичными фантомами всего тела являются так называемые фантомы с граничным представлением (Boundary REPresentation, BREP), которые представляют собой поверхностные изображения сегментированных 3D-данных пациента (МРТ или КТ) [17]. Благодаря наличию соответствующих поверхностей можно моделировать анатомические изменения или движения в дополнение к реалистичной анатомии. Существующие модели для создания внутренних структур органов, основанных на математическом моделировании, изображениях пациентов или генеративно-состязательной сети (Generative adversarial network, GAN), моделирующей изображения пациентов [16][18]. Модели патологий важны для моделирования клинических исследований, направленных на конкретные заболевания. Современные модели основаны на сегментированных участках поражения с расширением структур, превышающих предел разрешения системы визуализации, с помощью цифровой патологии [19]. Модели GAN также использовались для моделирования заболеваний [20]. В дополнение к вышеперечисленному были разработаны модели органов, кровотока и перфузии контрастного вещества во время движения пациента.

Ответ системы визуализации обычно моделируется с помощью методов Монте-Карло или с помощью моделей системы с трассировкой лучей, которые сравниваются с измерениями на физических фантомах [21][22]. Медицинская визуализация имеет долгую историю разработки системы моделирования для технологических процессов. Для широкого спектра систем визуализации существуют как собственные, так и общедоступные модели.

Заключительным этапом исследования in silico является оценка и интерпретация полученных изображений на основании систематических данных. Изображения могут оцениваться людьми как в обычном клиническом исследовании, но для того чтобы исследование in silico было действительно эффективным, интерпретация изображений также должна быть автоматизирована. Для задач обнаружения и количественной оценки были тщательно изучены и проверены так называемые модели наблюдателей, которые сравниваются с человеческими наблюдателями, и в литературе существует целый ряд моделей с пространственной областью [23]. Интерпретация изображений на основе глубокого обучения и искусственного интеллекта (ИИ) является активной областью исследований [24] и может стать ценным подспорьем для радиолога при поиске отклонений или принятии решений. Применение ИИ-наблюдателей в исследованиях in silico относительно просто, поскольку вся цепочка изображений оцифрована.

См. также

править

Ссылки

править
  1. ↑ This sense of the term was used in 2011 in a position paper from the VPH Institute commenting on the green paper written ahead of the launch of the European Commission Horizon 2020 framework programme. VPH greenpaper
  2. ↑ 1 2 3 Arrowsmith J, Miller P. Trial watch: phase II and phase III attrition rates 2011-2012 // Nature Reviews. Drug Discovery. — 2013. — Август (vol. 12 (вып. 8). — P. 569. — doi:10.1038/nrd4090. — PMID 23903212.
  3. ↑ 1 2 P A Milligan, M J Brown, B Marchant, S W Martin, P H van der Graaf, N Benson, G Nucci, D J Nichols, R A Boyd, J W Mandema, S Krishnaswami, S Zwillich, D Gruben, R J Anziano, T C Stock, R L Lalonde. Model-Based Drug Development: A Rational Approach to Efficiently Accelerate Drug Development // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2013-06. — Т. 93, вып. 6. — С. 502–514. — ISSN 0009-9236. — doi:10.1038/clpt.2013.54.
  4. ↑ 1 2 Harnisch L, Shepard T, Pons G, Della Pasqua O. Modeling and simulation as a tool to bridge efficacy and safety data in special populations // CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. — 2013. — Февраль (т. 2, вып. 2). — С. e28. — doi:10.1038/psp.2013.6. — PMID 23835939. — PMC 3600759.
  5. ↑ 1 2 3 M. R. Davies, H. B. Mistry, L. Hussein, C. E. Pollard, J.-P. Valentin, J. Swinton, N. Abi-Gerges. An in silico canine cardiac midmyocardial action potential duration model as a tool for early drug safety assessment (англ.) // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2012-04-01. — Vol. 302, iss. 7. — P. H1466–H1480. — ISSN 0363-6135. — doi:10.1152/ajpheart.00808.2011.
  6. ↑ 1 2 3 Hunter P, Chapman T, Coveney PV, de Bono B, Diaz V, Fenner J, Frangi AF, Harris P, Hose R, Kohl P, Lawford P, McCormack K, Mendes M, Omholt S, Quarteroni A, Shublaq N, Skår J, Stroetmann K, Tegner J, Thomas SR, Tollis I, Tsamardinos I, van Beek JH, Viceconti M. A vision and strategy for the virtual physiological human: 2012 update // Interface Focus. — 2013. — Апрель (т. 3, вып. 2). — С. 20130004. — doi:10.1098/rsfs.2013.0004. — PMID 24427536. — PMC 3638492.
  7. ↑ Viceconti M, Affatato S, Baleani M, Bordini B, Cristofolini L, Taddei F. Pre-clinical validation of joint prostheses: a systematic approach // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. — 2009. — Январь (т. 2, вып. 1). — С. 120–127. — doi:10.1016/j.jmbbm.2008.02.005. — PMID 19627814.
  8. ↑ 1 2 3 Arthur G. Erdman, Daniel F. Keefe, Randall Schiestl. Grand challenge: applying regulatory science and big data to improve medical device innovation // IEEE transactions on bio-medical engineering. — 2013-03. — Т. 60, вып. 3. — С. 700–706. — ISSN 1558-2531. — doi:10.1109/TBME.2013.2244600.
  9. ↑ 1 2 Gilles Clermont, John Bartels, Rukmini Kumar, Greg Constantine, Yoram Vodovotz, Carson Chow. In silico design of clinical trials: a method coming of age // Critical Care Medicine. — 2004-10. — Т. 32, вып. 10. — С. 2061–2070. — ISSN 0090-3493. — doi:10.1097/01.ccm.0000142394.28791.c3.
  10. ↑ Agarwal Y. New Technological Breakthroughs for Patient-Specific Healthcare and Schizophrenia. ETHealthworld.com (15 февраля 2019).
  11. ↑ Boris P. Kovatchev, Marc Breton, Chiara Dalla Man, Claudio Cobelli. In silico preclinical trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes // Journal of Diabetes Science and Technology. — 2009-01. — Т. 3, вып. 1. — С. 44–55. — ISSN 1932-2968. — doi:10.1177/193229680900300106.
  12. ↑ 1 2 Viceconti M, Morley-Fletcher E, Henney A, Contin M, El-Arifi K, McGregor C, Karlstrom A, Wilkinson E. In Silico Clinical Trials: How Computer Simulation Will Transform The Biomedical Industry An international research and development roadmap for an industry-driven initiative (недоступная ссылка — история). Avicenna-ISCT. Avicenna Project. Дата обращения: 1 июня 2015.
  13. ↑ E. Manolis, S. Rohou, R. Hemmings, T. Salmonson, M. Karlsson, P. A. Milligan. The Role of Modeling and Simulation in Development and Registration of Medicinal Products: Output From the EFPIA/EMA Modeling and Simulation Workshop // CPT: pharmacometrics & systems pharmacology. — 2013-02-27. — Т. 2, вып. 2. — С. e31. — ISSN 2163-8306. — doi:10.1038/psp.2013.7.
  14. ↑ 1 2 Ehsan Abadi, William P. Segars, Benjamin M. W. Tsui, Paul E. Kinahan, Nick Bottenus, Alejandro F. Frangi, Andrew Maidment, Joseph Lo, Ehsan Samei. Virtual clinical trials in medical imaging: a review // Journal of Medical Imaging (Bellingham, Wash.). — 2020-07. — Т. 7, вып. 4. — С. 042805. — ISSN 2329-4302. — doi:10.1117/1.JMI.7.4.042805.
  15. ↑ 1 2 Maidment DA. Breast Imaging / Fujita H, Hiroshi H, Takeshi M, Muramatsu C. — Cham: Springer International Publishing, 2014. — Т. 8539. — С. 5-11. — (Lecture Notes in Computer Science). — ISBN 978-3-319-07886-1. — doi:10.1007/978-3-319-07887-8_1.
  16. ↑ 1 2 Stephen J. Glick, Lynda C. Ikejimba. Advances in digital and physical anthropomorphic breast phantoms for x-ray imaging // Medical Physics. — 2018-10. — Т. 45, вып. 10. — С. e870–e885. — ISSN 2473-4209. — doi:10.1002/mp.13110.
  17. ↑ W. P. Segars, G. Sturgeon, S. Mendonca, Jason Grimes, B. M. W. Tsui. 4D XCAT phantom for multimodality imaging research // Medical Physics. — 2010-09. — Т. 37, вып. 9. — С. 4902–4915. — ISSN 0094-2405. — doi:10.1118/1.3480985.
  18. ↑ Yushi Chang, Kyle Lafata, William Paul Segars, Fang-Fang Yin, Lei Ren. Development of realistic multi-contrast textured XCAT (MT-XCAT) phantoms using a dual-discriminator conditional-generative adversarial network (D-CGAN) // Physics in Medicine and Biology. — 2020-03-19. — Т. 65, вып. 6. — С. 065009. — ISSN 1361-6560. — doi:10.1088/1361-6560/ab7309.
  19. ↑ Sauer TJ, Samei E. Modeling dynamic, nutrient-access-based lesion progression using stochastic processes // Medical Imaging 2019: Physics of Medical Imaging / Bosmans H, Chen GH, Gilat Schmidt T. — SPIE, 2019-03-14. — Т. 10948. — С. 1193–1200. — ISBN 9781510625433. — doi:10.1117/12.2513201.
  20. ↑ Thomas J. Sauer, Taylor W. Richards, Andrew J. Buckler, Melissa Daubert, Pamela Douglas, William P. Segars, Ehsan Samei. Synthesis of physiologically-informed computational coronary artery plaques for use in virtual clinical trials (Conference Presentation) // Medical Imaging 2020: Physics of Medical Imaging. — SPIE, 2020-03-16. — Т. 11312. — С. 113121X. — doi:10.1117/12.2550011.
  21. ↑ Badal A, Badano A. 2009 IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record (NSS/MIC). — 2009. — С. 4081–4084. — ISBN 978-1-4244-3961-4. — doi:10.1109/NSSMIC.2009.5402382.
  22. ↑ F. di Franco, A. Sarno, G. Mettivier, A. M. Hernandez, K. Bliznakova, J. M. Boone, P. Russo. GEANT4 Monte Carlo simulations for virtual clinical trials in breast X-ray imaging: Proof of concept // Physica medica: PM: an international journal devoted to the applications of physics to medicine and biology: official journal of the Italian Association of Biomedical Physics (AIFB). — 2020-06. — Т. 74. — С. 133–142. — ISSN 1724-191X. — doi:10.1016/j.ejmp.2020.05.007.
  23. ↑ C. K. Abbey, H. H. Barrett. Human- and model-observer performance in ramp-spectrum noise: effects of regularization and object variability // Journal of the Optical Society of America. A, Optics, Image Science, and Vision. — 2001-03. — Т. 18, вып. 3. — С. 473–488. — ISSN 1084-7529. — doi:10.1364/josaa.18.000473.
  24. ↑ Alvin Rajkomar, Jeffrey Dean, Isaac Kohane. Machine Learning in Medicine // The New England Journal of Medicine. — 2019-04-04. — Т. 380, вып. 14. — С. 1347–1358. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMra1814259.


Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Клинические_испытания_in_silico&oldid=138730534