Открыть главное меню

Лефлуномид (оригинальное торговое название Арава) — болезнь-модифицирующий (базисный) противоревматический препарат, применяющийся для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Включён в перечень ЖНВЛП.

Лефлуномид
Leflunomide.svg
Leflunomide ball-and-stick.png
Химическое соединение
ИЮПАК 5-метил-N-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид
Брутто-формула C12H9F3N2O2
Молярная масса 270.207 г/моль
CAS 75706-12-6
PubChem 3899
DrugBank APRD00205
Классификация
АТХ L04AA13
Фармакокинетика
Биодоступн. 80%
Связывание с белками плазмы >99.3%
Метаболизм Печень, слизистая ЖКТ
Период полувывед. 2 недели
Экскреция Желчная, почечная
Лекарственные формы
Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Способ введения
внутрь
Другие названия
Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра.

Содержание

Фармакологическое действиеПравить

Активный метаболит лефлуномида терифлуномид (также известный, как А771726) ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

ФармакокинетикаПравить

Всасывание и распределениеПравить

После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Из-за длительного периода полувыведения (T1/2) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

МетаболизмПравить

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

ВыведениеПравить

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаяхПравить

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

ПоказанияПравить

В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов[1][2].

Режим дозированияПравить

Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Побочное действиеПравить

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редкие — гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие — печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв связок. Дерматологические реакции: типичные — выпадение волос, экзема, сухость кожи; нетипичные — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

ПротивопоказанияПравить

  • нарушения функции печени;
  • тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД);
  • выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
  • инфекции тяжёлого течения;
  • умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
  • тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
  • беременность;
  • лактация (период грудного вскармливания);
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата[1].

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность и лактацияПравить

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные противозачаточные средства. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца. Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указанияПравить

Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза. Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.

ПередозировкаПравить

Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови. В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.

Лекарственное взаимодействиеПравить

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.

Исследования in vitro показали, что главный метаболит лефлуномида терифлуномид угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).

ПримечанияПравить

  1. 1 2 Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Дата обращения 11 марта 2014.
  2. Australian Medicines Handbook / Rossi, S. — 2013. — The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. — ISBN 978-0-9805790-9-3.