Википедия

CASIN

CASIN (Cdc42 activity-specific inhibitor) это соединение 2-((6-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил) амино) этанол, известное также как родственное пирлиндолу соединение 2,[1] обладающее способностью избирательно ингибировать активность белка Rho ГТФазы Cdc42, участвующей в регуляции клеточного цикла и таким образом омолаживать культуры гемопоэтических клеток[2][3][4].

CASIN
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2-((6-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил) амино) этанол
Брутто-формула C20H22N2O
Молярная масса 306.4 г/моль
CAS 425399-05-9
Состав

CASIN может в будущем быть использован для сбора и трансплантации стволовых клеток крови, поскольку способствует выходу функциональных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников из костного мозга в периферийную кровь при его дозах не проявляющих токсичности и не влияющих на многолинейную дифференцировку клеток крови.[5]

Поскольку CASIN способен предотвращать аллергическое воспаление дыхательных путей, он может оказаться полезен для профилактики и лечения бронхиальной астмы.[6]

Механизм действия CASIN связан с тем что нарушая обмен гуаниновых нуклеотидов необходимый для активации Cdc42, он подавляет способность Cdc42 к ингибированию сборки актина и, как следствие, предотвращает сморщивание клеточной мембраны в складки богатые актином.[1]

Обнаружено, что при старении из-за изменения уровней активности Cdc42 меняются объем и форма клеточного ядра, а также локализации хромосомы 11. Снижение с помощью низкомолекулярного соединения CASIN, связанной со старением повышенной активности Cdc42, восстанавливает эти возрастные изменения и таким образом омолаживает функцию хронологически старых гемопоэтических стволовых клеток.[7] Эксперименты по трансплантации, старых гемопоэтических стволовых клеток, обработанных CASIN, показали что они функционируют почти как молодые.[2] благодаря чему у старых животных удается ослабить или даже обратить вспять связанную со старением иммунную дисфункцию.[3] Более того старые гемопоэтические стволовые клетки человека, обработанные CASIN ex vivo, показали профиль приживления, аналогичный тому который наблюдался у обработанных CASIN гемопоэтических стволовых клеток мышей, что, очевидно, открывает возможность ослабления старения и в гемопоэтических стволовых клетках человека.[8] Следует однако иметь в виду что функцию омоложённых ex vivo с помощью CASIN гемопоэтических стволовых клеток в случае их трансплантации старым реципиентам, ограничивает старая ниша, что, по крайней мере, частично связано с низким уровнем в старых нишах цитокина остеопонтина.[9]

Лечение старых (75-недельных) самок мышей введением им CASIN для снижения активности Cdc42 в течение 4 дней подряд значительно увеличило среднюю и максимальную продолжительность их жизни. При этом у пожилых животных, получавших CASIN, наблюдалось снижение биологического возраста по данным основанным на определении их эпигенетических часов на основе уровня метилирования ДНК в клетках крови.[10]

Фармакологическое подавление с помощью CASIN повышенной при старении активности Cdc42 в старых кишечных криптах улучшало регенерацию старого кишечного эпителия.[11] Обработка с помощью CASIN старых стволовых клеток волосяных фолликулов для подавления связанной со старением повышенной активности Cdc42 восстанавливала каноническую передачу сигналов Wnt в волосяных фолликулах, что приводило к омоложению стволовых клеток волосяных фолликулов.[12] Кратковременное системное (по всему организму) лечение CASIN также увеличивало регенеративный потенциал старых стволовых клеток скелетных мышц, что сопровождалось улучшением двигательной активности, выносливости и силы хвата[13]. Кроме того, трансплантация, взятых у омоложенных таким лечением мышек, стволовых клеток крови, продлевала жизнь старым мышам с ослабленным иммунитетом[13].

См. также править

Примечания править

  1. ↑ 1 2 Peterson, J. R., Lebensohn, A. M., Pelish, H. E., & Kirschner, M. W. (2006). Biochemical suppression of small-molecule inhibitors: a strategy to identify inhibitor targets and signaling pathway components. Chemistry & biology, 13(4), 443-452. doi:10.1016/j.chembiol.2006.02.009 PMC 1820768 PMID 16632257
  2. ↑ 1 2 Florian, M. C., Dörr, K., Niebel, A., Daria, D., Schrezenmeier, H., Rojewski, M., ... & Zheng, Y. (2012). Cdc42 activity regulates hematopoietic stem cell aging and rejuvenation. Cell stem cell, 10(5), 520-530. doi:10.1016/j.stem.2012.04.007 PMC 3348626 PMID 22560076
  3. ↑ 1 2 Leins, H., Mulaw, M., Eiwen, K., Sakk, V., Liang, Y., Denkinger, M., ... & Schirmbeck, R. (2018). Aged murine hematopoietic stem cells drive aging-associated immune remodeling. Blood, 132(6), 565-576. doi:10.1182/blood-2018-02-831065 PMC 6137572 PMID 29891535
  4. ↑ Pawelec, G. P. (2018). CASIN the joint: immune aging at the stem cell level. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 132(6), 553-554. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858696
  5. ↑ Liu, W., Du, W., Shang, X., Wang, L., Evelyn, C., Florian, M. C., ... & Meller, J. (2019). Rational identification of a Cdc42 inhibitor presents a new regimen for long-term hematopoietic stem cell mobilization. Leukemia, 33(3), 749-761. doi:10.1038/s41375-018-0251-5 PMC 6414073 PMID 30254339
  6. ↑ Yang, J. Q., Kalim, K. W., Li, Y., Duan, X., Nguyen, P., Khurana Hershey, G. K., ... & Guo, F. (2019). Rational targeting Cdc42 restrains Th2 cell differentiation and prevents allergic airway inflammation. Clinical & Experimental Allergy, 49(1), 92-107. PMID 30307073 PMC 6310654 doi:10.1111/cea.13293
  7. ↑ Grigoryan, A., Guidi, N., Senger, K., Liehr, T., Soller, K., Marka, G., ... & Lipka, D. B. (2018). LaminA/C regulates epigenetic and chromatin architecture changes upon aging of hematopoietic stem cells. Genome biology, 19(1), 189. doi:10.1186/s13059-018-1557-3 PMC 6223039 PMID 30404662
  8. ↑ Amoah, A., Keller, A., Emini, R., Hoenicka, M., Liebold, A., Vollmer, A., ... & Geiger, H. (2021). Aging of human hematopoietic stem cells is linked to changes in Cdc42 activity. Haematologica. PMID 33440922 doi:10.3324/haematol.2020.269670
  9. ↑ Guidi, N., Marka, G., Sakk, V., Zheng, Y., Florian, M. C., & Geiger, H. (2021). An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS. PMID 33847429 doi:10.1002/stem.3372
  10. ↑ Florian, M. C., Leins, H., Gobs, M., Han, Y., Marka, G., Soller, K., ... & Zhao, X. (2020). Inhibition of Cdc42 activity extends lifespan and decreases circulating inflammatory cytokines in aged female C57BL/6 mice. Aging cell, 19(9), e13208. doi:10.1111/acel.13208 PMC 7511875 PMID 32755011
  11. ↑ Nalapareddy, K., Hassan, A., Sampson, L., Zheng, Y., & Geiger, H. (2021). Suppression of elevated Cdc42 activity promotes the regenerative potential of aged intestinal stem cells. iScience, 102362. doi:10.1016/j.isci.2021.102362
  12. ↑ Tiwari, R. L., Mishra, P., Martin, N., George, N. O., Sakk, V., Soller, K., ... & Geiger, H. (2021). A Wnt5a-Cdc42 axis controls aging and rejuvenation of hair-follicle stem cells. Aging (Albany NY), 13(4), 4778-4793 PMID 33629967 PMC 7950224 doi:10.18632/aging.202694
  13. ↑ 1 2 Montserrat-Vazquez, S., Ali, N. J., Matteini, F., Lozano, J., Zhaowei, T., Mejia-Ramirez, E., ... & Florian, M. C. (2022). Transplanting rejuvenated blood stem cells extends lifespan of aged immunocompromised mice. npj Regenerative Medicine, 7(1), 78. PMID 36581635 PMC 9800381 doi:10.1038/s41536-022-00275-y
  14. ↑ Aguilar, B. J., Zhao, Y., Zhou, H., Huo, S., Chen, Y. H., & Lu, Q. (2019). Inhibition of Cdc42–intersectin interaction by small molecule ZCL367 impedes cancer cell cycle progression, proliferation, migration, and tumor growth. Cancer biology & therapy, 20(6), 740-749. PMID 30849276 PMC 6606017 doi:10.1080/15384047.2018.1564559

Ссылки править

CASIN

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=CASIN&oldid=134093908