Митохондриальные заболевания
Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека. На 2021 год известно более 350 генов, приводящих к таким заболеваниям[1].
| Митохондриальные заболевания | |
|---|---|
 | |
| МКБ-10-КМ | E88.4 |
| МКБ-9 | 277.87 |
| DiseasesDB | 28840 |
| MeSH | D028361 |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Общие сведения править
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и так далее.
Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК[2].
Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:
- Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса — Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
- Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).
Наследование митохондриальных болезней править
Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).
Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.
Дефекты и симптомы править
Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.
В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани[3], поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.
Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.
Типы заболеваний править
Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:
- митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
- наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
- Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome) Синдром WPW не относится к митохондриальным миопатиям;
- синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания;
- нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
- митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.
Диагностика править
Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.
Морфологическое исследование в первую очередь включает в себя феномен рваных, или шероховатых, красных волокон, — мозаично разбросанных скелетно-мышечных волокон с аномальными скоплениями митохондрий под сарколеммой и между миофибриллами. Митохондрии сильно увеличены в размерах, кристы дезорганизованы[4].
Эпидемиология править
Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.[5] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.
Лечение править
В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов[6]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты[7]. В настоящее время наиболее успешным считается применение дихлорацетата для уменьшения лактоацидоза у больных MELFS[8].
Диетотерапия править
Диета составляется в зависимости от патогенеза. При нарушении транспорта и окисления жирных кислот рекомендуется частое и дробное питание со снижением калорийности пищи. При нарушении обмена пирувата для восполнения дефицита ацетил-КоА используется кетогенная диета. При дефиците и (или) снижении активности ферментов цикла Кребса применяется частое кормление. При дефиците дыхательной цепи окислительного фосфорилирования снижают количество углеводов[8].
Редокс-терапия править
Введение коэнзима Q10 или его аналога идебинона, сукцината, витамина К3, В1, В2, С, дихлорацетата, L-карнитина[8].
Антиоксидантная терапия править
Витамин Е, С, тиоловые препараты, спиронолактон[8].
Ингибиторы пор митохондриальной проницаемости править
Циклоспорин А и препараты, связывающиеся с бензодиазепиновыми рецепторами[8].
В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)[9]. В октябре 2016 года в Гвадалахаре (Мексика) родился первый ребёнок от трёх родителей. Операцию провели сотрудники одной из нью-йоркских клиник[10]. В январе 2017 года СМИ сообщили о рождении ребёнка от трёх родителей на Украине[11]. Подобные клинические эксперименты запрещены не только в странах ЕС, но и в России[8].
См. также править
Примечания править
- ↑ Ng Y. S. et al. Mitochondrial disease in adults. Recent advances and future promise (англ.). sciencedirect.com. The Lancet Neurology. — 2021. — Т. 20. — №. 7. — С. 573—584. Дата обращения: 8 февраля 2022. Архивировано 8 февраля 2022 года.
- ↑ Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells (англ.) // J Cell Biochem. : journal. — 2006. — Vol. 97, no. 4. — P. 673—683. — PMID 16329141.
- ↑ Finsterer J. Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders (англ.) // Acta Haematol. : journal. — 2007. — Vol. 118, no. 2. — P. 88—98. — doi:10.1159/000105676. — PMID 17637511.
- ↑ Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционные типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 18. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.
- ↑ Elliott H. R., Samuels D. C., Eden J. A., Relton C. L., Chinnery P. F. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population (англ.) // American Journal of Human Genetics : journal. — 2008. — August (vol. 83, no. 2). — P. 254—260. — doi:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. — PMID 18674747. — PMC 2495064.
- ↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 // Time Magazine. (англ.)
- ↑ Tanaka M., Nishigaki Y., Fuku N., Ibi T., Sahashi K., Koga Y. Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases (англ.) : journal. — 2007. — doi:10.1016/j.mito.2007.07.002. — PMID 17881297.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционные типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 37—38. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.
- ↑ Hello mothers, hello father (англ.). economist.com. The Economist (27 октября 2012). Дата обращения: 17 декабря 2013. Архивировано 25 октября 2013 года.
- ↑ Папа, мама и мама. nplus1.ru. N + 1: интернет-издание (20 октября 2016). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.
- ↑ На Украине родился ребёнок от трёх родителей. nplus1.ru. N + 1: интернет-издание (18 января 2017). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.
Ссылки править
На русском языке править
- Зозуля Ю. А., Черченко А. П. Митохондриальные заболевания центральной нервной системы: резюме (недоступная ссылка), полный текст на украинском языке
На английском языке править
- Mito Information (англ.) на сайте en:Muscular Dystrophy Association
- Genetics home reference (англ.) Архивная копия от 21 октября 2007 на Wayback Machine — обзор на сайте NLM
- Overview (англ.) на сайте en:Washington University in St. Louis