Дикумарин

Дикумарин (дикумарол) — производное 4-гидроксикумарина, антикоагулянт непрямого действия. Белый или кремово-белый мелкокристаллический порошок без запаха[1]. Выделен в 1940 г. из гниющего донника.

Дикумарин
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-4-оксохромен-3-ил)метил]хромен-4-он
Брутто-формула C19H12O6
Молярная масса 336,29
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Лекарственные формы
таблетки дикумарина 0,1 г

Действие основано на ингибировании фермента эпоксид редуктаза витамина К[англ.], восстанавливающего витамин К из эпоксида в гидрохинон. Имеет эффект кумуляции. Обладает гепатотоксичностью, может вызывать кровотечения. Применялся для профилактики тромбозов и эмболий, но впоследствии был вытеснен неодикумарином, варфарином и другими менее токсичными препаратами.

История

править

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[2]

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию[3]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат[2]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[4].

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения[5].

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[2]. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Грибное происхождение дикумарола объясняет наличие этого антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Таким образом, дикумарол является продуктом брожения и микотоксином.[6]

В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство.


См. также

править

Примечания

править
  1. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание
  2. 1 2 3 Laurence, D.R. Clinical Pharmacology (неопр.). — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone[англ.], 1973. — С. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904.
  3. Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64. — P. 553—556.
  4. Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle" (англ.) // American Physiological Society[англ.] : journal. — 1931. — Vol. 96. — P. 413—416. PDF (subscriber only) Архивная копия от 13 октября 2007 на Wayback Machine
  5. Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April (vol. 138, no. 2). — P. 513—527. Архивировано 27 июня 2009 года.
  6. Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.