Кривая доза-эффект

Кривая доза-эффект (или концентрация-эффект) описывает изменение влияния некоторого лиганда на биологический объект в зависимости от концентрации этого лиганда. Такая кривая может строиться как для индивидуальных клеток или организмов (когда небольшие дозы или концентрации вызывают слабый эффект, а большие — сильный: градуированная кривая) или популяций (в таком случае подсчитывают, у которого процента особей некоторая концентрация или доза лиганда вызывает эффект: корпускулярная кривая).

Кривые доза-эффект для лигандов с разной активностью, сгенерированные согласно уравнению Хилла. Полный и частичный агонист имеют разные величины ED50, Еmax и коэффициента Хилла (определяет наклон кривой).

Изучение зависимости доза-эффект и построение соответствующих моделей является основным элементом для определения интервала терапевтических и безопасных доз и / или концентраций лекарств или других химических веществ, с которыми сталкивается человек или другой биологический объект[1].

Основными параметрами, которые определяются при построении моделей, является максимальный возможный эффект (Еmax) и доза (концентрация), что вызывает полумаксимальный эффект (ED50 и EC50, соответственно).

При проведении такого типа исследований надо иметь в виду, что форма зависимости доза-эффект обычно зависит от времени экспонирования биологического объекта к действию исследуемого вещества (ингаляция, прием с пищей, попадания на кожу, и т. д.), поэтому количественная оценка эффекта в случае разного времени экспонирования и различных путей попадания лиганда в организм чаще всего приводит к разным результатам. Таким образом, в экспериментальном исследовании эти параметры должны быть унифицированными.

Свойства кривой

править

Кривая доза-эффект — это двумерный график, показывающий зависимость реакции биологического объекта от величины стресс-фактора (концентрация токсичного вещества или загрязнителя, температура, интенсивность облучения, и т. д..). Под «реакцией» исследователь может иметь в виду физиологический или биохимический процесс, или даже уровень смертности; следовательно, единицами измерения могут быть количество особей (в случае смертности), упорядоченные описательные категории (например, степень повреждений), либо физические или химические единицы (величина кровяного давления, активность фермента)[2]. Обычно в клиническом исследовании изучаются несколько эффектов на разных организационных уровнях объекта исследования (клеточный, тканевый, организменный, популяционный).

При построении кривой доза исследованного вещества или его концентрация (обычно в миллиграммах или граммах на килограмм массы тела, или в миллиграммах на кубический метр воздуха при ингаляционном внесении) обычно откладывается по оси абсцисс, а величина эффекта — по оси ординат. В некоторых случаях (обычно при большом промежутке доз между минимальным эффектом можно зарегистрировать, и максимальным возможным эффектом) на оси ординат используется логарифмичная шкала (такой вариант построения еще называют «полулогарифмические координаты»). Чаще всего кривая доза-эффект имеет сигмоидную форму и описывается уравнением Хилла, что особенно наглядно проявляется в полулогарифмических координатах.

Статистический анализ кривой обычно выполняется методами статистической регрессии, таким как пробит-анализ, логит-анализ, или методом Спирмена-Кербера[3]. При этом моделям, в которых используется нелинейная аппроксимация, обычно предпочитают сравнению с линейными или линеаризованными, даже если эмпирическая зависимость выглядит линейной на исследованном интервале: это делается исходя из того, что в абсолютном большинстве зависимостей доза-эффект механизмы развития эффекта являются нелинейными, но распределение экспериментальных данных может выглядеть линейным при некоторых специфических обстоятельствах и / или некоторых интервалах доз[4].

Также довольно частым приемом анализа кривой доза-эффект является её аппроксимация уравнением Хилла для определения степени кооперативности эффекта.

См. также

править

Примечания

править
  1. U.S. EPA. Benchmark Dose Software (BMDS) Version 2.1 User's Manual Version 2.0, DRAFT. Doc No.: 53-BMDS-RPT-0028 (неопр.). — Washington, DC: Office of Environmental Information., 2009.
  2. Altshuler, B. Modeling of Dose-Response Relationships (англ.) // Environ Health Perspect[англ.] : journal. — 1981. — Vol. 42. — P. 23—27.
  3. Martin A. Hamilton; Rosemarie C. Russo, Robert V. Thurston. Trimmed Spearman-Karber method for estimating median lethal concentrations in toxicity bioassays (англ.) // Environ. Sci. Technol.[англ.] : journal. — 1977. — Vol. 11, no. 7. — P. 714—719. Архивировано 8 июля 2020 года.
  4. Bates, D. and D. Watts. Nonlinear regression analysis (неопр.). — New York: John Wiley and Sons, 1988. — С. 365.