Пре-B-клеточный рецептор

Пре-B-клеточный рецептор — рецепторный белковый комплекс, который присутствует на плазматической мембране предшественников B-клеток в течение короткого времени и служит сигналом завершения продуктивной соматической рекомбинации генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов. Хотя пре-В-клеточный рецептор синтезируется в клетке только в течение короткого промежутка времени, это событие, тем не менее, является важной контрольной точкой в развитии В-лимфоцита. Его присутствие на мембране показывает, что клетки способны синтезировать нормальные тяжёлые цепи иммуноглобулинов, и только такие клетки могут продолжать своё развитие, в противном случае они погибают в результате апоптоза. Синтез пре-B-клеточного рецептора знаменует переход от про-B-клеток к пре-B-клеткам[1].

Структура Fab-подобного фрагмента пре-В-клеточного рецептора

СтруктураПравить

По своей структуре пре-B-клеточный рецептор близок к B-клеточному рецептору: он состоит из двух копий тяжёлой цепи иммуноглобулина класса μ и двух копий суррогатной лёгкой цепи, которая в свою очередь состоит из двух белков — VpreB и λ-подобного белка (λ5 у мышей). Компоненты суррогатной лёгкой цепи гомологичны обычной лёгкой цепи, входящей в состав B-клеточного рецептора. VpreB имитирует вариабельный участок лёгкой цепи, а λ-подобный белок — константный. Кроме того, в состав пре-В-клеточного рецептора входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b). Эти белки содержат ITAM-мотивы (англ. immunoreceptor tyrosine-based activating motif) в цитоплазматической части молекулы, которые необходимы для передачи сигнала от рецептора внутрь клетки[2].

Тяжёлые цепи в составе пре-В-клеточного рецептора человека подвергаются N-гликозилированию по остаткам аспарагина в положениях 46, 207, 270, 277 и 438[3], причём, в отличие от В-клеточного рецептора, большинство молекул несёт гликаны незрелого типа (с высоким содержанием маннозы)[4]. Гликозилирование тяжёлой цепи по положению 46 необходимо для нормальной сборки рецептора и его функционирования[3].

Внутриклеточная локализация и транспортПравить

Пре-В-клеточный рецептор локализуется как в плазматической, так и во внутриклеточных мембранах. На поверхности клетки он представлен в несколько раз меньшим количеством молекул, чем В-клеточный рецептор. По данным разных исследователей, это может быть связано с более высокой скоростью интернализации пре-В-клеточного рецептора[5] или с тем, что суррогатные лёгкие цепи синтезируются в меньшем количестве, чем тяжёлые и это лимитирует количество молекул зрелого рецептора вообще[6].

Тяжёлые цепи пре-В-клеточного рецептора подвергаются N-гликозилированию. В большинстве случаев N-гликозилирование белков начинается с присоединения к нему стандартной коровой олигосахаридной единицы с высоким содержанием маннозы в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). По мере прохождения гликозилированного белка через аппарат Гольджи часть молекулы олигосахарида отщепляется, и присоединяются дополнительные остатки сахаров (таких как галактоза, N-ацетилглюкозамин и сиаловая кислота и др.). В результате к моменту достижения плазматической мембраны зрелый белок содержит гликан сложного типа[7]. Однако пре-В-клеточный рецептор является нетипичным в этом отношении белком, так как его зрелые молекулы содержат немодифицированные олигосахариды[4].

Вероятно, необычное гликозилирование пре-В-клеточного рецептора связано с тем, что он транспортируется от места синтеза (ЭПР) к плазматической мембране по нетипичному для мембранных белков маршруту. Предварительные исследования показали, что молекулы рецептора, по всей видимости, минуют аппарат Гольджи на пути к поверхности клетки, а значит и не встречаются с ферментами, осуществляющими модификацию олигосахаридов в их составе[6].

Передача сигналаПравить

До сих пор точно не известно, как именно запускается передача сигнала от пре-В-клеточного рецептора: в различных экспериментальных условиях было продемонстрировано, что передача сигнала может происходить как при связывании рецептора с лигандом, так и без явной стимуляции рецептора в результате его спонтанной олигомеризации (так называемая конститутивная, или тоническая, передача сигнала)[5]. Природа естественных лигандов пре-В-клеточного рецептора также остаётся предметом дискуссий. Было обнаружено несколько молекул, способных стимулировать рецептор в условиях эксперимента: гепарансульфаты (у мышей) и галектин-1 (у человека и мышей)[2][8]. Дальнейшие исследования на мышах, однако, показали, что только галектин-1 может активировать пре-В-клеточный рецептор и что у животных, неспособных синтезировать эту молекулу, развитие В-клеток замедляется[9].

Регуляция активности сигнального путиПравить

Время активности сигнальго пути, начинающегося с пре-В-клеточного рецептора, ограничивается механизмом отрицательной обратной связи. Активация этого пути приводит к ингибированию транскрипции генов его компонентов, таких как λ5, VpreB, Igα, Igβ, Lyn, BTK и других[10][11].

ПримечанияПравить

  1. Herzog S., Reth M., Jumaa H. Regulation of B-cell proliferation and differentiation by pre-B-cell receptor signalling // Nat Rev Immunol. — 2009. — Т. 9, вып. 3. — С. 195—205. — doi:10.1038/nri2491. — PMID 19240758.
  2. 1 2 Espeli M., Rossi B., Mancini S. J., Roche P., Gauthier L., Schiff C. Initiation of pre-B cell receptor signaling: common and distinctive features in human and mouse // Semin Immunol. — 2006. — Т. 18, вып. 1. — С. 56—66. — PMID 16337808.
  3. 1 2 Ubelhart R., Bach M. P., Eschbach C., Wossning T., Reth M., Jumaa H. N-linked glycosylation selectively regulates autonomous precursor BCR function // Nat Immunol. — 2010. — Т. 11, вып. 8. — С. 759—765. — doi:10.1038/ni.1903. — PMID 20622883.
  4. 1 2 Haimovich J., Ben Moshe N., Raviv Y., Hollander N. All oligosaccharide moieties of the μ chains in the pre-BCR are of the high-mannose type // Mol Immunol. — 2010. — Т. 48, вып. 1—3. — С. 351—355. — doi:10.1016/j.molimm.2010.07.005. — PMID 20801511.
  5. 1 2 Ohnishi K., Melchers F. The nonimmunoglobulin portion of lambda5 mediates cell-autonomous pre-B cell receptor signaling // Nat Immunol. — 2003. — Т. 4, вып. 9. — С. 849—856. — PMID 12897780.
  6. 1 2 Cohen S., Haimovich J., Hollander N. Distinct processing of the pre-B cell receptor and the B cell receptor // Mol Immunol. — 2013. — Т. 54, вып. 2. — С. 115—121. — doi:10.1016/j.molimm.2012.11.004. — PMID 23267849.
  7. Fuhrmann U., Bause E., Legler G., Ploegh H. Novel mannosidase inhibitor blocking conversion of high mannose to complex oligosaccharides // Nature. — 1984. — Т. 307, вып. 5953. — С. 755-758. — PMID 6230538.
  8. Gauthier L., Rossi B., Roux F., Termine E., Schiff C. Galectin-1 is a stromal cell ligand of the pre-B cell receptor (BCR) implicated in synapse formation between pre-B and stromal cells and in pre-BCR triggering // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2002. — Т. 99, вып. 20. — С. 13014—13019.
  9. Espeli M., Mancini S. J., Breton C., Poirier F., Schiff C. Impaired B-cell development at the pre-BII-cell stage in galectin-1-deficient mice due to inefficient pre-BII/stromal cell interactions // Blood. — 2009. — Т. 113, вып. 23. — С. 5878—5886. — doi:10.1182/blood-2009-01-198465. — PMID 19329777.
  10. Hauser J., Wallenius A., Sveshnikova N., Saarikettu J., Grundström T. Calmodulin inhibition of E2A stops expression of surrogate light chains of the pre-B-cell receptor and CD19 // Mol Immunol. — 2010. — Т. 47, вып. 5. — С. 1031—1038. — doi:10.1016/j.molimm.2009.11.015. — PMID 20022378.
  11. Hauser J., Verma-Gaur J., Grundström T. Broad feedback inhibition of pre-B-cell receptor signaling components // Mol Immunol. — 2013. — Т. 54, вып. 3—4. — С. 247—253. — doi:10.1016/j.molimm.2012.12.002. — PMID 23318223.