Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы, рецепторы с тирозинкиназной активностью (англ. Receptor Tyrosin Kinases, сокр. RTK) — метаботропные клеточные рецепторы, представляют собой трансмембранные белки, которые состоят из каталитического внутриклеточного домена, участвующего в фосфорилировании субстратов (тирозинкиназа), трансмембранного и внешнего домена (связывающего) с высоким сродством к лигандам: гормонам (инсулин), цитокинам и полипептидным факторам роста[1][2]. Из 90 уникальных генов тирозинкиназы, идентифицированных в геноме человека, 58 кодируют рецепторные тирозинкиназы[3].

receptor protein-tyrosine kinase
VEGF receptors.png
Идентификаторы
Шифр КФ 2.7.10.1
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
Рецепторные тирозинкиназы
PDB 2ity EBI.jpg
Идентификаторы
Символ Pkinase_Tyr
Pfam PF07714
OPM superfamily 186
OPM protein 2k1k
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют критическую роль в развитии и прогрессировании многих типов злокачественных опухолей[4]. Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации ряда сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные воздействия на экспрессию белка. Рецепторные тирозинкиназы являются частью более широкого семейства протеинтирозинкиназ, охватывающих рецепторные тирозинкиназные белки, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы, которые не обладают трансмембранными доменами[5].

ИсторияПравить

Первыми RTK, которые обнаружили, были EGF (сокр. от англ. epidermal growth factor) и NGF (сокр. от англ. nerve growth factor) в 1960-х годах, однако классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов[6].

СтруктураПравить

Большинство RTK являются рецепторами, состоящих из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов, например, инсулиновый рецептор, который образует дисульфид-связанные димеры в присутствии молекул гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает образование димеров рецептора[7]. Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранно-охватывающий домен, состоящий из 25–38 аминокислотных остатков, внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную С-концевую область[8]. Внеклеточная N-концевая область обладает множеством консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig)-подобный или эпидермальный фактор роста (EGF)-подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном лиганд-связывающий сайт, который ответственен за связывание внеклеточных лигандов, например, факторов роста или гормонов. Внутриклеточная С-концевая область обладает наивысшим уровнем консервативности и содержит каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование остатков тирозина, являющихся субстратами RTK.

Активность киназыПравить

Передача сигналаПравить

С помощью различных средств внеклеточное связывание лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет трансфосфорилировать тирозин в цитоплазматической части каждого мономера рецептора его партнёрским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану. Фосфорилирование специфических остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, src-гомологичные домены 2 (SH2) и связывающий домен фосфотирозина (PTB). Специфические белки, содержащие данные домены, включают Src и фосфолипазу Cγ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводят к инициации путей передачи сигнала. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, как адаптерные белки не имеют собственной ферментативной активности. Эти адаптерные белки связывают процесс активации молекул RTK с нисходящими сигнальными путями трансдукции, такими как сигнальный каскад MAP-киназы. Примером жизненно важного пути трансдукции сигнала является рецепторная тирозинкиназа, c-met, которая необходима для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза (роста и развития мышечной ткани). Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и как в LBX1-препятствует формированию мускулатуры конечностей. Такое локальное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов. Поскольку молекулы RTK фосфорилируют множество остатков тирозина, они могут активировать множество путей передачи сигнала.

Семейства рецепторовПравить

РегуляцияПравить

Путь рецептора тирозинкиназы (RTK) тщательно регулируется различными положительными и отрицательными петлями обратной связи[9]. поскольку RTKs координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, они должны регулироваться для предотвращения серьёзных нарушений в функционировании клеток, таких как рак и фиброз[10].

Медикаментозная терапияПравить

ПримечанияПравить

  1. Hanks SK, Quinn AM, Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains (англ.) // Science. — 1988. — Vol. 241, no. 4861. — P. 42—52.
  2. Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics (англ.) // Mol Biosyst. — 2009. — Vol. 5, no. 10. — P. 1112—1121.
  3. Robinson D. R., Wu Y. M., Lin S. F. The protein tyrosine kinase family of the human genome (англ.) // Oncogene (англ.) : journal. — 2000. — November (vol. 19, no. 49). — P. 5548—5557. — doi:10.1038/sj.onc.1203957. — PMID 11114734.
  4. Zwick E., Bange J., Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies (англ.) // Endocrine-Related Cancer (англ.) : journal. — 2001. — September (vol. 8, no. 3). — P. 161—173. — doi:10.1677/erc.0.0080161. — PMID 11566607.
  5. Hubbard S. R., Till J. H. Protein tyrosine kinase structure and function (англ.) // Annual Review of Biochemistry (англ.) : journal. — 2000. — Vol. 69. — P. 373—398. — doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.373. — PMID 10966463.
  6. Schlessinger, J. Receptor Tyrosine Kinases: Legacy of the First Two Decades (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2014. — 3 March (vol. 6, no. 3). — P. a008912. — doi:10.1101/cshperspect.a008912. — PMID 24591517.
  7. Lodish et al. Molecular cell biology (неопр.). — 5th. — 2003.
  8. Hubbard S. R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases (неопр.) // Progress in Biophysics and Molecular Biology. — 1999. — Т. 71, № 3—4. — С. 343—358. — doi:10.1016/S0079-6107(98)00047-9. — PMID 10354703.
  9. Ostman A., Böhmer F. D. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases (англ.) // Trends in Cell Biology (англ.) : journal. — Cell Press, 2001. — June (vol. 11, no. 6). — P. 258—266. — doi:10.1016/s0962-8924(01)01990-0. — PMID 11356362.
  10. Haj F. G., Markova B., Klaman L. D., Bohmer F. D., Neel B. G. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatase-1B (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — January (vol. 278, no. 2). — P. 739—744. — doi:10.1074/jbc.M210194200. — PMID 12424235.