Википедия

Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы, рецепторы с тирозинкиназной активностью (англ. Receptor Tyrosin Kinases, сокр. RTK) — метаботропные клеточные рецепторы, представляют собой трансмембранные белки, которые состоят из каталитического внутриклеточного домена, участвующего в фосфорилировании субстратов (тирозинкиназа), трансмембранного и внешнего домена (связывающего) с высоким сродством к лигандам: гормонам (инсулин), цитокинам и полипептидным факторам роста[1][2]. Из 90 уникальных генов тирозинкиназы, идентифицированных в геноме человека, 58 кодируют рецепторные тирозинкиназы[3].

Рецепторная тирозинкиназа
Идентификаторы
Шифр КФ 2.7.10.1
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Рецепторные тирозинкиназы
Идентификаторы
Символ Pkinase_Tyr
Pfam PF07714
OPM superfamily 186
OPM protein 2k1k
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют критическую роль в развитии и прогрессировании многих типов злокачественных опухолей[4]. Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации ряда сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные воздействия на экспрессию белка. Рецепторные тирозинкиназы являются частью более широкого семейства протеинтирозинкиназ, охватывающих рецепторные тирозинкиназные белки, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы, которые не обладают трансмембранными доменами[5].

История править

Первыми RTK, которые обнаружили, были EGF (сокр. от англ. epidermal growth factor) и NGF (сокр. от англ. nerve growth factor) в 1960-х годах, однако классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов[6].

Структура править

Большинство RTK являются рецепторами, состоящих из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов, например, инсулиновый рецептор, который образует дисульфид-связанные димеры в присутствии молекул гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает образование димеров рецептора[7]. Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранно-охватывающий домен, состоящий из 25-38 аминокислотных остатков, внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную С-концевую область[8]. Внеклеточная N-концевая область обладает множеством консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig)-подобный или эпидермальный фактор роста (EGF)-подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном лиганд-связывающий сайт, который ответственен за связывание внеклеточных лигандов, например, факторов роста или гормонов[4]. Внутриклеточная С-концевая область обладает наивысшим уровнем консервативности и содержит каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование остатков тирозина, являющихся субстратами RTK[4].

Передача сигнала править

С помощью различных средств внеклеточное связывание лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет трансфосфорилировать тирозин в цитоплазматической части каждого мономера рецептора его партнёрским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану[9]. Фосфорилирование специфических остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, src-гомологичные домены 2 (SH2) и связывающий домен фосфотирозина (PTB)[10][11]. Специфические белки, содержащие данные домены, включают Src и фосфолипазу Cγ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводят к инициации путей передачи сигнала. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, как адаптерные белки не имеют собственной ферментативной активности. Эти адаптерные белки связывают процесс активации молекул RTK с нисходящими сигнальными путями трансдукции, такими как сигнальный каскад MAP-киназы[4]. Примером жизненно важного пути трансдукции сигнала является рецепторная тирозинкиназа, c-met, которая необходима для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза (роста и развития мышечной ткани). Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и как в LBX1-препятствует формированию мускулатуры конечностей. Такое локальное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов. Поскольку молекулы RTK фосфорилируют множество остатков тирозина, они могут активировать множество путей передачи сигнала.

Регуляция править

Рецепторный тирозинкиназный путь (RTK pathway) тщательно регулируется различными петлями положительной и отрицательной обратной связи[12]. Поскольку RTKs координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, они должны регулироваться для предотвращения серьёзных нарушений в функционировании клеток, таких как рак и фиброз[13].

Белковые тирозинфосфатазы править

Белковые тирозинфосфатазы (англ. Protein Tyrosine Phosphatase, сокр. PTP) — это группа ферментов, обладающих каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. PTP способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительную, так и в отрицательную сторону[14]. PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTKs[15], что практически приводит к прекращению передачи сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и сигнализации цитокиновых рецепторов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста[16] и рецептор инсулина[17]. Некоторые PTP, напротив, являются рецепторами клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточных сигналов. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет критическую роль в антиген-стимулированном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, ингибирующих путь Src[18].

Герстатин править

Герстатин — аутоингибитор семейства рецепторов эпидермального фактора роста ErbB[19], связывающийся с RTK и блокирующий димеризацию и фосфорилирование рецепторов[15]. В клетках CHO, трансфицированных герстатином, в ответ на EGF наблюдается снижение олигомеризации рецепторов, клонального роста и фосфорилирования RTK[20].

Рецептор эндоцитоза править

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу, что приводит к снижению регуляции рецептора и, в конечном итоге, сигнального каскада[21]. Молекулярный механизм включает в себя захват RTK клатрин-опосредованным эндоцитозом, что приводит к внутриклеточной деградации[21].

Примечания править

  1. ↑ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains (англ.) // Science. — 1988. — Vol. 241, no. 4861. — P. 42—52.
  2. ↑ Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics (англ.) // Mol Biosyst. — 2009. — Vol. 5, no. 10. — P. 1112—1121.
  3. ↑ Robinson D. R., Wu Y. M., Lin S. F. The protein tyrosine kinase family of the human genome (англ.) // Oncogene  (англ.) (рус. : journal. — 2000. — November (vol. 19, no. 49). — P. 5548—5557. — doi:10.1038/sj.onc.1203957. — PMID 11114734.
  4. ↑ 1 2 3 4 Zwick E., Bange J., Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies (англ.) // Endocrine-Related Cancer  (англ.) (рус. : journal. — 2001. — September (vol. 8, no. 3). — P. 161—173. — doi:10.1677/erc.0.0080161. — PMID 11566607.
  5. ↑ Hubbard S. R., Till J. H. Protein tyrosine kinase structure and function (англ.) // Annual Review of Biochemistry  (англ.) (рус. : journal. — 2000. — Vol. 69. — P. 373—398. — doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.373. — PMID 10966463.
  6. ↑ Schlessinger, J. Receptor Tyrosine Kinases: Legacy of the First Two Decades (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2014. — 3 March (vol. 6, no. 3). — P. a008912. — doi:10.1101/cshperspect.a008912. — PMID 24591517. — PMC 3949355.
  7. ↑ Lodish et al. Molecular cell biology (неопр.). — 5th. — 2003.
  8. ↑ Hubbard S. R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases (неопр.) // Progress in Biophysics and Molecular Biology. — 1999. — Т. 71, № 3—4. — С. 343—358. — doi:10.1016/S0079-6107(98)00047-9. — PMID 10354703.
  9. ↑ Lemmon MA, Schlessinger J (June 2010). "Cell signaling by receptor tyrosine kinases". Cell. 141 (7): 1117—34. doi:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996.
  10. ↑ Pawson T (February 1995). "Protein modules and signalling networks". Nature. 373 (6515): 573—80. Bibcode:1995Natur.373..573P. doi:10.1038/373573a0. PMID 7531822. S2CID 4324726.
  11. ↑ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (October 2008). "The conservation pattern of short linear motifs is highly correlated with the function of interacting protein domains". BMC Genomics. 9: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. PMC 2576256. PMID 18828911.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  12. ↑ Ostman A., Böhmer F. D. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases (англ.) // Trends in Cell Biology  (англ.) (рус. : journal. — Cell Press, 2001. — June (vol. 11, no. 6). — P. 258—266. — doi:10.1016/s0962-8924(01)01990-0. — PMID 11356362.
  13. ↑ Haj F. G., Markova B., Klaman L. D., Bohmer F. D., Neel B. G. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatase-1B (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — January (vol. 278, no. 2). — P. 739—744. — doi:10.1074/jbc.M210194200. — PMID 12424235.
  14. ↑ Volinsky N, Kholodenko BN (August 2013). "Complexity of receptor tyrosine kinase signal processing". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (8): a009043. doi:10.1101/cshperspect.a009043. PMC 3721286. PMID 23906711.
  15. ↑ 1 2 Ledda F, Paratcha G (February 2007). "Negative Regulation of Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Signaling: A Developing Field". Biomarker Insights. 2: 45—58. doi:10.1177/117727190700200029. PMC 2717834. PMID 19662191.
  16. ↑ Flint AJ, Tiganis T, Barford D, Tonks NK (March 1997). "Development of "substrate-trapping" mutants to identify physiological substrates of protein tyrosine phosphatases". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (5): 1680—5. Bibcode:1997PNAS...94.1680F. doi:10.1073/pnas.94.5.1680. PMC 19976. PMID 9050838.
  17. ↑ Kenner KA, Anyanwu E, Olefsky JM, Kusari J (August 1996). "Protein-tyrosine phosphatase 1B is a negative regulator of insulin- and insulin-like growth factor-I-stimulated signaling". The Journal of Biological Chemistry. 271 (33): 19810—6. doi:10.1074/jbc.271.33.19810. PMID 8702689.
  18. ↑ Hermiston ML, Zikherman J, Zhu JW (March 2009). "CD45, CD148, and Lyp/Pep: critical phosphatases regulating Src family kinase signaling networks in immune cells". Immunological Reviews. 228 (1): 288—311. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00752.x. PMC 2739744. PMID 19290935.
  19. ↑ Justman QA, Clinton GM (2002). "Herstatin, an autoinhibitor of the human epidermal growth factor receptor 2 tyrosine kinase, modulates epidermal growth factor signaling pathways resulting in growth arrest". The Journal of Biological Chemistry. 277 (23): 20618—24. doi:10.1074/jbc.M111359200. PMID 11934884.
  20. ↑ Azios NG, Romero FJ, Denton MC, Doherty JK, Clinton GM (August 2001). "Expression of herstatin, an autoinhibitor of HER-2/neu, inhibits transactivation of HER-3 by HER-2 and blocks EGF activation of the EGF receptor". Oncogene. 20 (37): 5199—209. doi:10.1038/sj.onc.1204555. PMID 11526509.
  21. ↑ 1 2 Lemmon MA, Schlessinger J (June 2010). "Cell signaling by receptor tyrosine kinases". Cell. 141 (7): 1117—34. doi:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996.

Ссылки править

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецепторные_тирозинкиназы&oldid=134362670