Википедия

Венетоклакс

Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Венклеста, англ. Venetoclax) — пероральный препарат для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), специфический ингибитор белка Bcl-2 (BH3-миметик)[2].

Венетоклакс
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
Брутто-формула C45H50ClN7O7S
Молярная масса 868.44 г/моль
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
DrugBank DB11581
Состав
Классификация
АТХ L01XX52
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы >99.9%[1]
Метаболизм печень (CYP3A4, CYP3A5)
Период полувывед. ~26 часов
Экскреция со стулом (>99.9%; 20.8% в виде неизмененного венетоклакса)
Способы введения
Внутрь (Таблетки)
Другие названия
Venclexta (US), Venclyxto (EU), Венклекста (RU)
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

История править

Венетоклакс разработан фармацевтической компанией AbbVie (США), впервые разрешен для медицинского применения FDA в 2016 г. Разрешен для применения у больных ХЛЛ в ЕС с 2016 г, в РФ с 2018 г. В настоящее время изучается активность венетоклакса при острых миелобластных лейкозах, неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и др. гематологических заболеваниях.

Механизм действия править

Препарат индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет подавления связывания Bcl-2 c проапоптотическими белками Bax и Bak, а также высвобождения белка Bim. Клетки ХЛЛ высокочувствительны к венетоклаксу вследствие своего "праймированного" состояния (высокой внутриклеточной концентрации Bcl-2 и комплексов Bim:Bcl-2)[3]. Активность препарата мало зависит от наличия функционально активного белка p53, поэтому (в отличие от химиотерапии) он эффективен у пациентов с del17p и мутациями гена TP53. Препарат эффективен также у больных ХЛЛ с резистентностью к ингибитору Btk ибрутинибу и ингибитору PI3K иделалисибу.

Режим приема править

Препарат в таблетированной форме принимается по инструкции ежедневно один раз в день вместе с пищей. Терапия прекращается в случае возникновения непереносимости, недостаточной эффективности или утраты достигнутого эффекта (прогрессии заболевания). Из-за повышенного риска синдрома распада опухоли при ХЛЛ лечение начинают с маленькой дозы, постепенно увеличивая ее до 400 мг в день в течение 4 недель, проводится регулярный мониторинг показателей биохимического анализа крови, назначаются гидратация и аллопуринол. Пациенты с большим опухолевым объемом в начале терапии должны наблюдаться в стационаре.

Побочные эффекты править

Наиболее частые побочные эффекты при использовании венетоклакса - нейтропения (снижение нейтрофилов), инфекции, синдром распада опухоли.

Эффективность при ХЛЛ править

Исследование Схема N пациентов Мед. линий терапии del17p и мут. TP53, % Немут. вариант IGHV, % Общий ответ, % Полный ответ/CRi, % МОБ-нег. в КМ, % Мед. БПВ, мес.
NCT01328626[4] Моно V 116 3 30 45 79 20 5 25
NCT01889186[5] Моно V 107 2 100 81 79,4 8 5,6 >24
NCT02141282[6] Моно V 91 4 47 75 65 9 5,5 24,7
NCT01682616[7] V+R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14[8] V+O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892[9] V+O 32 0 19 - 100 56,3 62,5 не достигнута
NCT02005471[10] V+R 194 1 37,6 68,3 92,3 8,2 27 не достигнута

Регуляторный статус в РФ править

В соответствии с официальной инструкцией в РФ[11] венетоклакс показан:

  1. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
  2. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
  3. В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.

Включен в перечень ЖНЛВП.

Комбинированные схемы править

Венетоклакс относительно малотоксичен и обладает синергичным противоопухолевым эффектом с антителами к CD20 и ингибиторами Btk. Комбинация препарата с ритуксимабом одобрена для клинического применения. Тройные схемы с включением ибрутиниба, акалабрутиниба и обинутузумаба в настоящее время проходят клинические испытания.

Стоимость править

Месячный курс терапии венетоклаксом в США в 2016 г стоил около 8600 долларов[12]. Лечение является непрерывным.

См. также править

Примечания править

  1. ↑ US Venetoclax label. FDA (апрель 2016). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 16 февраля 2017 года.
  2. ↑ Венетоклакс одобрен в РФ (пресс-релиз компании Abbvie). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано из оригинала 27 апреля 2019 года.
  3. ↑ В.В.Стругов, Е.А.Стадник, А.Ю.Зарицкий. Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы) (рус.) // Онкогематология. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 18-26. — ISSN 1818-8346. Архивировано 22 июля 2018 года.
  4. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. — Т. 374, вып. 4. — С. 311–322. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1513257. Архивировано 25 октября 2018 года.
  5. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // The Lancet. Oncology. — 2016-6. — Т. 17, вып. 6. — С. 768–778. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5. Архивировано 25 октября 2018 года.
  6. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018-1. — Т. 19, вып. 1. — С. 65–75. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Архивировано 25 октября 2018 года.
  7. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study // The Lancet. Oncology. — 2017-2. — Т. 18, вып. 2. — С. 230–240. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30012-8. Архивировано 25 октября 2018 года.
  8. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia // Blood. — 05 11, 2017. — Т. 129, вып. 19. — С. 2702–2705. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2017-01-761973. Архивировано 25 октября 2018 года.
  9. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin J. S. Dyer, John Gribben. Safety and Efficacy of a Combination of Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) and Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from a Phase 1b Study (GP28331) (англ.) // Blood. — 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 494–494. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. Архивировано 24 марта 2017 года.
  10. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. — Т. 378, вып. 12. — С. 1107–1120. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1713976. Архивировано 25 октября 2018 года.
  11. ↑ Инструкция по медицинскому применению препарата. Минздрав РФ (август 2018). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 25 октября 2018 года.
  12. ↑ Cancer drug costs for a month of treatment at initial FDA approval. Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 18 февраля 2018 года.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Венетоклакс&oldid=134842378