Меропенем

Меропенем — синтетический антибиотик из группы карбапенемов для внутривенного введения. Выпускается как Меропенем (Промомед, Рузафарма), Меронем (Pfizer, ACS Dobfar, AstraZeneca и др.), Велпенем (Велфарм), Мерексид (Рузафарма) и др. .

Меропенем
Химическое соединение
ИЮПАК	3-[5-(dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-2-yl] sulfanyl-6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Брутто-формула	C17H25N3O5S
Молярная масса	383.464 г/моль
CAS	119478-56-7
PubChem	441130
DrugBank	DB00760
Состав
Классификация
АТХ	J01DH02
Фармакокинетика
Биодоступн.	100%
Связывание с белками плазмы	Approximately 2%.
Период полувывед.	1 hour
Экскреция	Почки
Лекарственные формы
Порошок для приготовления инъекционного раствора для внутривенного введения.
Способы введения
Внутривенно
Другие названия
Aktimer, Carbonem, Carnem, Mepem, Merem, Merocon, Merocil, Merofit, Meronem, Meronir, Meromer, Meropen, Merotrol, Merowin, Meroza, Neopenem, Penmer, Penro, Ronem, Zwipen, Дженем, Мепенем, Мерексид, Меронем, Мероноксол, Меропенабол, Меропенем, Меропенем натрия карбонат, Меропенем Спенсер, Меропидел, Пенемера, Пропинем, Сайронем.
Медиафайлы на Викискладе

Фармакологическое действие

Меропенем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными агентами при лечении у детей и взрослых инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счёт воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость проникновения через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности практически ко всем бета-лактамазам и значительная аффинность к белкам, связывающим пенициллин (ПСБ), обусловливают мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидные концентрации обычно такие же, как и МПК. Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности, и эти тесты могут выполняться обычными рутинными методами. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, аэробных грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий.

К препарату устойчивы Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.

Фармакокинетика

Распределение

В/в введение в течение 30 мин одной дозы препарата здоровым добровольцам приводит к созданию Cmax, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни для Cmax, ни для AUC. Более того, наблюдалось уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. В/в болюсная инъекция в течение 5 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к достижению Cmax, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г. Связывание с белками плазмы примерно 2 %. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до значений 1 мкг/мл и менее. При многократном введении доз с интервалом в 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.

Метаболизм и выведение

Примерно 70 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче. У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 составляет примерно 1 ч. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры Меронема у детей такие же, как и у взрослых. T1/2 меропенема у детей до 2 лет — приблизительно 1,5-2,3 ч, и наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10-40 мг/кг. Исследования фармакокинетики препарата у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы. Исследования фармакокинетики препарата у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, которое коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом. Исследования фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Показания

Лечение следующих серьёзных инфекций у детей и взрослых, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями:

• пневмонии (в том числе госпитальные);
• инфекции брюшной полости;
• септицемия;
• менингит;
• гинекологические инфекции (такие как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов);
• инфекции мочевыделительной системы;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении, в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами, аминогликозидами, цефалоспоринами или полусинтетическими пенициллинами.

Режим дозирования

Взрослым режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуют следующие суточные дозы. При лечении пневмонии, инфекций мочевыделительной системы, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей — 500 мг в/в каждые 8 ч. При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии — 1 г в/в каждые 8 ч. При лечении менингита — 2 г в/в каждые 8 ч. У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть уменьшены следующим образом.

Клиренс креатинина (мл/мин)     Доза на основе единицы дозы (500 мг или 1 г или 2 г)     Частота введения
50-26                           одна единица дозы                                        каждые 12 ч
25-10                           половина единицы дозы                                    каждые 12 ч
<10                             половина единицы дозы                                    каждые 24 ч

Меропенем выводится при гемодиализе, в связи с чем, если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме. Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, ограничен. У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы. У пожилых больных с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин не требуется корректировать дозу. Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы как у взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Правила приготовления и введения раствора

Меронем следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин. Для в/в болюсных инъекций Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл. Для в/в инфузий Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой инфузионной жидкостью и затем ещё разводить (до 50-200 мл) совместимой инфузионной жидкостью. Меронем совместим со следующими инфузионными жидкостями: 0,9 % натрия хлорид для в/в инфузий; 5 % или 10 % глюкоза для в/в инфузий; 5 % глюкоза для в/в инфузий с 0,02 % натрия бикарбонатом; 0,9 % натрия хлорид с 5 % глюкозой для в/в инфузий; 5 % глюкоза с 0,225 % натрия хлорида для в/в инфузий; 5 % глюкоза с 0,15 % калия хлорида для в/в инфузий; маннитол 2,5 % или 10 % для в/в инфузий. Меронем не следует смешивать с растворами, содержащими другие препараты. Перед употреблением разведённый раствор следует встряхнуть. Все флаконы одноразового использования. При разведении Меронема должны применяться стандартные правила асептики.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами являются: диарея (4,8 %), тошнота и рвота (3,6 %), воспаление в месте инъекции (2,4 %), головная боль (2,3 %), сыпь (1,9 %), и тромбофлебит (0,9 %). Многие из этих побочных эффектов наблюдались при лечении тяжелобольных лиц, уже принимающих много лекарств, включая ванкомицин. Одно исследование показало, что псевдомембранозный колит, ассоциированный со спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile, наблюдался у 3,6 % пациентов, принимавших меропенем. Меропенем также имеет уменьшенную вероятность развития судорог по сравнению с применением имипенема. Поступило несколько сообщений о случаях тяжелой гипокалиемии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Клиническая безопасность Меронема при беременности не устанавливалась. Экспериментальные исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Меронем не следует применять при беременности, если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат необходимо применять под прямым наблюдением врача. Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не следует применять в период лактации (грудного вскармливания), если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для ребёнка.

Особые указания

Несмотря на то, что о реакциях повышенной чувствительности при введении Меронема сообщалось редко, он должен с осторожностью использоваться у пациентов, имеющих в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина. Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, и поэтому необходим постоянный мониторинг каждого пациента. Применение при инфекциях, вызванных метициллинорезистентным стафилококком, не рекомендуется. Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому антибиотики должны назначаться с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно пациентам с колитами. Важно иметь в виду диагноз «псевдомембранозный колит» в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, тем не менее необходимо иметь в виду и другие причины. Как и в случае других антибиотиков, при использовании меропенема в качестве монотерапии у критически больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних отделов дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Совместное введение Меронема с потенциально нефротоксичными препаратами должно рассматриваться с осторожностью.

Использование в педиатрии

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес. Опыт применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом недостаточен. Опыт применения Меронема у детей с нарушением функции печени и почек ограничен.

Передозировка

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.

Лекарственное взаимодействие

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Так как эффективность и длительность действия Меронема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется. Возможное влияние Меронема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2 %), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно. Меронем вводили во время приема других препаратов, при этом не было отмечено каких-либо неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Однако специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях нет.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30 °C. Рекомендуется для в/в инъекций и инфузий применять свежеприготовленный раствор Меронема, однако разведённый Меронем сохраняет удовлетворительную эффективность при хранении при комнатной температуре (не выше 25 °C) или в холодильнике (при 4 °C) в сроки, указанные в таблице.

Растворитель                                    Сохранение р-ром стабильности при 15-25 °C   Сохранение р-ром стабильности при 4 °C
вода д/инъекций                                 8 ч                                         48 ч
0.9 % р-р натрия хлорида                        8 ч                                         48 ч
5 % р-р глюкозы                                 3 ч                                         14 ч
5 % р-р глюкозы с 0.225 % р-ром натрия хлорида  3 ч                                         14 ч
5 % р-р глюкозы с 0.9 % р-ром натрия хлорида    3 ч                                         14 ч
5 % р-р глюкозы с 0.15 % р-ром калия хлорида    3 ч                                         14 ч
2.5 % или 10 % р-р маннитола для в/в инфузий    3 ч                                         14 ч
10 % р-р глюкозы                                2 ч                                         8 ч
5 % р-р глюкозы c 0.02 % р-ром 
натрия бикарбоната для в/в инъекций             2 ч                                         8 ч

Раствор Меронема нельзя замораживать.