Толл-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll — большой, восхитительный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом. Название получили благодаря сходству с белком, который кодируется открытым в 1985 году геном Toll у дрозофилы.

Изогнутый повтор толл-подобного рецептора TLR3, богатый остатками лейцина

Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 до TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько стоп-кодонов, и белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован из-за гомологии естественного лиганда с профилином человека и его потенциальной реакции на этот белок.

История открытия

править

В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушки-дрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела. Её немедленная реплика была «Das war ja toll!» («Вот это класс!»). Эпитет толл (классный) был позднее дан соответствующему гену в качестве его названия.[1]

В 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает не только за дорзо-вентральную поляризацию при эмбриональном развитии, но и за устойчивость дрозофилы к грибковой инфекции. Это открытие французского ученого Жюля Офмана было удостоено Нобелевской премии 2011 года. В 1997 году Руслан Меджитов и Чарлз Джейнуэй из Йельского университета обнаружили толл-подобный гомологичный ген у млекопитающих (сейчас он носит название TLR4).[2] Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-B NF-κB таким же образом, как и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид.

Функционирование

править

TIR домен

править

После активации толл-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.

Активация и передача сигнала

править

В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. Функционирование некоторых толл-подобных рецепторов может также зависеть от ко-рецепторов. Например, TLR4 рецептор для распознавания бактериального липополисахарида требует наличия MD-2, CD14 и липополисахарид-связывающего белка.

После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TICAM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определённых генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом, толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.

Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Они также различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки.

Рецептор Лиганд(ы) Локализация лиганда Адаптерные белки Локализация рецептора Тип клеток
TLR1 многочисленные триациллипопептиды Бактерии MyD88/TIRAP клеточная поверхность
TLR2 многочисленные гликолипиды Бактерии MyD88/TIRAP клеточная поверхность
липопротеины Бактерии
липопептиды Бактерии
липотейхоевая кислота Бактерии
пептидогликан Грамположительные бактерии
HSP70 Клетки хозяина
зимозан Грибы
Прочие
TLR3 двухцепочечная РНК, поли I:C Вирусы TRIF внешняя плазматическая мембрана и мембрана эндосом
TLR4 липополисахарид Грамотрицательные бактерии MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM клеточная поверхность
некоторые белки теплового шока Бактерии и клетки хозяина
фибриноген Клетки хозяина
гепарансульфатные фрагменты Клетки хозяина
гиалуроновая кислота фрагменты Клетки хозяина
Прочие
TLR5 флагеллин Бактерии MyD88 клеточная поверхность
TLR6 многочисленные диациллипопептиды Микоплазма MyD88/MAL клеточная поверхность
TLR7 имидазохинолин Небольшие синтетические компоненты MyD88 внутриклеточная
локсорибин (аналог гуанозина)
бропиримин
одноцепочечная РНК
TLR8 небольшие синтетические компоненты; одноцепочечная РНК MyD88 внутриклеточная
TLR9 неметилированные участки CpG ДНК Бактерии MyD88 внутриклеточная
TLR10 неизвестно Неизвестно MyD88 клеточная поверхность
TLR11 Профилин Уропатогенные бактерии MyD88 клеточная поверхность
TLR12 неизвестно неизвестно неизвестно
TLR13 неизвестно неизвестно неизвестно

См. также

править

Ссылки

править

Примечания

править
  1. Hansson G. K., Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.[англ.] : journal. — 2005. — June (vol. 25, no. 6). — P. 1085—1087. — doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. — PMID 15923538.
  2. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity (англ.) // Nature : journal. — 1997. — July (vol. 388, no. 6640). — P. 394—397. — doi:10.1038/41131. — PMID 9237759.

Литература

править
  • Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses (англ.) // Nat. Immunol. : journal. — 2004. — October (vol. 5, no. 10). — P. 987—995. — doi:10.1038/ni1112. — PMID 15454922.
  • Kumagai Y., Takeuchi O., Akira S. Pathogen recognition by innate receptors (неопр.) // J. Infect. Chemother.. — 2008. — April (т. 14, № 2). — С. 86—92. — doi:10.1007/s10156-008-0596-1. — PMID 18622669.
  • Randhawa A. K., Hawn T. R. Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections (англ.) // Expert Rev Anti Infect Ther : journal. — 2008. — August (vol. 6, no. 4). — P. 479—495. — doi:10.1586/14787210.6.4.479. — PMID 18662115.