Википедия

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1 (Шифр КФ 3.1.2.15, убиквитин-С-концевая гидролаза, UCH-L1) представляет собой деубиквитинирующий фермент.

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

4JKJ, 2ETL, 2LEN, 3IFW, 3IRT, 3KVF, 3KW5, 4DM9

Идентификаторы
ПсевдонимыUCHL1, HEL-117, NDGOA, PARK5, PGP 9.5, PGP9.5, PGP95, Uch-L1, HEL-S-53, ubiquitin C-terminal hydrolase L1, SPG79, UCHL-1
Внешние IDOMIM: 191342 MGI: 103149 HomoloGene: 37894 GeneCards: UCHL1
Расположение гена (человек)
4-я хромосома человека
Хр.4-я хромосома человека[1]
4-я хромосома человека
Расположение в геноме UCHL1
Расположение в геноме UCHL1
Локус4p13Начало41,256,413 bp[1]
Конец41,268,455 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
5-я хромосома мыши
Хр.5-я хромосома мыши[2]
5-я хромосома мыши
Расположение в геноме UCHL1
Расположение в геноме UCHL1
Локус5 C3.1|5 35.95 cMНачало66,833,434 bp[2]
Конец66,844,577 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • superior vestibular nucleus

  • Цитоархитектоническое поле Бродмана 10
Наибольшая экспрессия в
  • superior cervical ganglion

  • medial dorsal nucleus

  • medial vestibular nucleus

  • ventromedial nucleus

  • dorsomedial hypothalamic nucleus

  • lateral hypothalamus
Дополнительные справочные данные
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

7345

22223

Ensembl

ENSG00000154277

ENSMUSG00000029223

UniProt

P09936

Q9R0P9

RefSeq (мРНК)

NM_004181

NM_011670

RefSeq (белок)

NP_004172

NP_035800

Локус (UCSC)Chr 4: 41.26 – 41.27 MbChr 5: 66.83 – 66.84 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Функция править

UCH-L1 является членом семейства генов, продукты которого гидролизуют небольшие С-концевые аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH-L1 высокоспецифична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы и их опухолей. Он широко присутствует во всех нейронах (составляет 1-2 % от общего белка мозга), специфически экспрессируется в нейронах и семенниках/яичниках[5][6].

Каталитическая триада UCH-L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые отвечают за его гидролазную активность[7].

Актуальность для нейродегенеративных расстройств править

Точечная мутация (I93M) в гене, кодирующем этот белок, считается причиной болезни Паркинсона в одной немецкой семье, хотя это открытие является спорным, поскольку других пациентов с болезнью Паркинсона с этой мутацией обнаружено не было[8][9].

Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм (S18Y) в этом гене связан со снижением риска болезни Паркинсона[10]. В частности, было показано, что этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью[11].

Другой потенциально защитной функцией UCH-L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин, важный компонент протеасомной системы убиквитина. Считается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и тем самым предотвращая их деградацию, UCH-L1 увеличивает доступный пул убиквитина, который должен быть помечен на белках, предназначенных для деградации протеасомой[12].

Ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции[13]. Потеря UCH-L1 увеличивает восприимчивость бета-клеток поджелудочной железы к запрограммированной гибели клеток, что указывает на то, что этот белок играет защитную роль в нейроэндокринных клетках, и иллюстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями[14].

У пациентов с ранней нейродегенерацией, у которых причинная мутация была в гене UCH-L1 (в частности, в связывающем домене убиквитина, E7A), демонстрируют слепоту, мозжечковую атаксию, нистагм, дисфункцию спинного столба и дисфункцию верхних мотонейронов[15].

Эктопическая экспрессия править

Хотя экспрессия белка UCH-L1 специфична для нейронов и ткани яичка/яичника, было обнаружено, что он экспрессируется в определённых линиях клеток опухоли легких[16]. Эта аномальная экспрессия UCH-L1 вовлечена в ракообразование и привела к обозначению UCH-L1 как онкогена[17]. Кроме того, есть доказательства того, что UCH-L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку экспрессия UCH-L1 de novo в подоцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели mGN человека[18]. Считается, что эта экспрессия UCH-L1 вызывает, по крайней мере, частичную гипертрофию подоцитов[19].

Белковая структура править

Человеческий UCH-L1 и близкородственный белок UCHL3 имеют одну из самых сложных узловых структур из когда-либо обнаруженных у белков, с пятью пересечениями узлов. Предполагается, что структура узла может повысить устойчивость белка к деградации в протеасоме[20][21].

Конформация белка UCH-L1 также может быть важным признаком нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH-L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к вышеупомянутому увеличению агрегации α-синуклеина[22]. Было показано, что полиморфизм S18Y UCH-L1 менее склонен к димеризации[12].

Взаимодействия править

Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1, как было показано, взаимодействует с субъединицей 5 конститутивного фотоморфогенного гомолога COP9[23].

Также было показано, что UCH-L1 взаимодействует с α-синуклеином, другим белком, участвующим в патологии болезни Паркинсона . Сообщается, что эта активность является результатом его активности убиквитиллигазы, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене[22].

Совсем недавно было продемонстрировано, что UCH-L1 взаимодействует с лигазой E3, паркином. Было продемонстрировано, что паркин связывает и убиквитинилирует UCH-L1, способствуя лизосомной деградации UCH-L1[24].

См. также править

Примечания править

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000154277 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029223 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ Doran J. F., Jackson P., Kynoch P. A., Thompson R. J. Isolation of PGP 9.5, a new human neurone-specific protein detected by high-resolution two-dimensional electrophoresis. (англ.) // Journal Of Neurochemistry. — 1983. — June (vol. 40, no. 6). — P. 1542—1547. — doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. — PMID 6343558. [исправить]
  6. ↑ Entrez Gene: UCHL1 ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase).
  7. ↑ Das C., Hoang Q. Q., Kreinbring C. A., Luchansky S. J., Meray R. K., Ray S. S., Lansbury P. T., Ringe D., Petsko G. A. Structural basis for conformational plasticity of the Parkinson's disease-associated ubiquitin hydrolase UCH-L1. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2006. — 21 March (vol. 103, no. 12). — P. 4675—4680. — doi:10.1073/pnas.0510403103. — PMID 16537382. [исправить]
  8. ↑ Leroy E., Boyer R., Auburger G., Leube B., Ulm G., Mezey E., Harta G., Brownstein M. J., Jonnalagada S., Chernova T., Dehejia A., Lavedan C., Gasser T., Steinbach P. J., Wilkinson K. D., Polymeropoulos M. H. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. (англ.) // Nature. — 1998. — 1 October (vol. 395, no. 6701). — P. 451—452. — doi:10.1038/26652. — PMID 9774100. [исправить]
  9. ↑ Harhangi B. S., Farrer M. J., Lincoln S., Bonifati V., Meco G., De Michele G., Brice A., Dürr A., Martinez M., Gasser T., Bereznai B., Vaughan J. R., Wood N. W., Hardy J., Oostra B. A., Breteler M. M. The Ile93Met mutation in the ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 gene is not observed in European cases with familial Parkinson's disease. (англ.) // Neuroscience Letters. — 1999. — 23 July (vol. 270, no. 1). — P. 1—4. — doi:10.1016/s0304-3940(99)00465-6. — PMID 10454131. [исправить]
  10. ↑ Wang J., Zhao C. Y., Si Y. M., Liu Z. L., Chen B., Yu L. ACT and UCH-L1 polymorphisms in Parkinson's disease and age of onset. (англ.) // Movement Disorders : Official Journal Of The Movement Disorder Society. — 2002. — July (vol. 17, no. 4). — P. 767—771. — doi:10.1002/mds.10179. — PMID 12210873. [исправить]
  11. ↑ Kyratzi E., Pavlaki M., Stefanis L. The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers an antioxidant function to neuronal cells. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2008. — 15 July (vol. 17, no. 14). — P. 2160—2171. — doi:10.1093/hmg/ddn115. — PMID 18411255. [исправить]
  12. ↑ 1 2 Osaka H., Wang Y. L., Takada K., Takizawa S., Setsuie R., Li H., Sato Y., Nishikawa K., Sun Y. J., Sakurai M., Harada T., Hara Y., Kimura I., Chiba S., Namikawa K., Kiyama H., Noda M., Aoki S., Wada K. Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binds to and stabilizes monoubiquitin in neuron. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2003. — 15 August (vol. 12, no. 16). — P. 1945—1958. — doi:10.1093/hmg/ddg211. — PMID 12913066. [исправить]
  13. ↑ Gong B., Cao Z., Zheng P., Vitolo O. V., Liu S., Staniszewski A., Moolman D., Zhang H., Shelanski M., Arancio O. Ubiquitin hydrolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory. (англ.) // Cell. — 2006. — 25 August (vol. 126, no. 4). — P. 775—788. — doi:10.1016/j.cell.2006.06.046. — PMID 16923396. [исправить]
  14. ↑ Chu K. Y., Li H., Wada K., Johnson J. D. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions. (англ.) // Diabetologia. — 2012. — January (vol. 55, no. 1). — P. 128—140. — doi:10.1007/s00125-011-2323-1. — PMID 22038515. [исправить]
  15. ↑ Bilguvar K., Tyagi N. K., Ozkara C., Tuysuz B., Bakircioglu M., Choi M., Delil S., Caglayan A. O., Baranoski J. F., Erturk O., Yalcinkaya C., Karacorlu M., Dincer A., Johnson M. H., Mane S., Chandra S. S., Louvi A., Boggon T. J., Lifton R. P., Horwich A. L., Gunel M. Recessive loss of function of the neuronal ubiquitin hydrolase UCHL1 leads to early-onset progressive neurodegeneration. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2013. — 26 February (vol. 110, no. 9). — P. 3489—3494. — doi:10.1073/pnas.1222732110. — PMID 23359680. [исправить]
  16. ↑ Liu Y., Lashuel H. A., Choi S., Xing X., Case A., Ni J., Yeh L. A., Cuny G. D., Stein R. L., Lansbury Jr. P. T. Discovery of inhibitors that elucidate the role of UCH-L1 activity in the H1299 lung cancer cell line. (англ.) // Chemistry & Biology. — 2003. — September (vol. 10, no. 9). — P. 837—846. — doi:10.1016/j.chembiol.2003.08.010. — PMID 14522054. [исправить]
  17. ↑ Hussain S., Foreman O., Perkins S. L., Witzig T. E., Miles R. R., van Deursen J., Galardy P. J. The de-ubiquitinase UCH-L1 is an oncogene that drives the development of lymphoma in vivo by deregulating PHLPP1 and Akt signaling. (англ.) // Leukemia. — 2010. — September (vol. 24, no. 9). — P. 1641—1655. — doi:10.1038/leu.2010.138. — PMID 20574456. [исправить]
  18. ↑ Meyer-Schwesinger C., Meyer T. N., Münster S., Klug P., Saleem M., Helmchen U., Stahl R. A. A new role for the neuronal ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) in podocyte process formation and podocyte injury in human glomerulopathies. (англ.) // The Journal Of Pathology. — 2009. — February (vol. 217, no. 3). — P. 452—464. — doi:10.1002/path.2446. — PMID 18985619. [исправить]
  19. ↑ Lohmann F., Sachs M., Meyer T. N., Sievert H., Lindenmeyer M. T., Wiech T., Cohen C. D., Balabanov S., Stahl R. A., Meyer-Schwesinger C. UCH-L1 induces podocyte hypertrophy in membranous nephropathy by protein accumulation. (англ.) // Biochimica Et Biophysica Acta. — 2014. — July (vol. 1842, no. 7). — P. 945—958. — doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.011. — PMID 24583340. [исправить]
  20. ↑ Peterson. Knots in proteins. Science News (14 октября 2006). Дата обращения: 11 сентября 2008. Архивировано 21 апреля 2008 года.
  21. ↑ Virnau P., Mirny L. A., Kardar M. Intricate knots in proteins: Function and evolution. (англ.) // PLoS Computational Biology. — 2006. — 15 September (vol. 2, no. 9). — P. e122—122. — doi:10.1371/journal.pcbi.0020122. — PMID 16978047. [исправить]
  22. ↑ 1 2 Liu Y., Fallon L., Lashuel H. A., Liu Z., Lansbury Jr. P. T. The UCH-L1 gene encodes two opposing enzymatic activities that affect alpha-synuclein degradation and Parkinson's disease susceptibility. (англ.) // Cell. — 2002. — 18 October (vol. 111, no. 2). — P. 209—218. — doi:10.1016/s0092-8674(02)01012-7. — PMID 12408865. [исправить]
  23. ↑ Caballero O. L., Resto V., Patturajan M., Meerzaman D., Guo M. Z., Engles J., Yochem R., Ratovitski E., Sidransky D., Jen J. Interaction and colocalization of PGP9.5 with JAB1 and p27(Kip1). (англ.) // Oncogene. — 2002. — 2 May (vol. 21, no. 19). — P. 3003—3010. — doi:10.1038/sj.onc.1205390. — PMID 12082530. [исправить]
  24. ↑ McKeon J. E., Sha D., Li L., Chin L. S. Parkin-mediated K63-polyubiquitination targets ubiquitin C-terminal hydrolase L1 for degradation by the autophagy-lysosome system. (англ.) // Cellular And Molecular Life Sciences : CMLS. — 2015. — May (vol. 72, no. 9). — P. 1811—1824. — doi:10.1007/s00018-014-1781-2. — PMID 25403879. [исправить]

Дальнейшее чтение править

Ссылки править

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Убиквитин_карбокси-концевая_гидролаза_L1&oldid=128060550