Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4[1], также CTLA4, или CTLA-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152) — мембранный белок, клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию. CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах, в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака[2]. CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Продукт гена человека CTLA4[3] или гена мыши Ctla4[4].

CTLA-4
Идентификаторы
Символы Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4CTLA-4cytotoxic T-lymphocyte-associated serine esterase-4cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 short spliced formCD152 isoformCTLA4ligand and transmembrane spliced cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4insulin-dependent diabetes mellitus 12cytotoxic T-lymphocyte protein 4celiac disease 3CTLA-4 Antigen
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
PBB GE CTLA4 221331 x at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Править (человек)

ИсторияПравить

CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7[5]. В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4[6]. В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов[7][8].

ФункцииПравить

CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов, который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты. CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках. CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью, чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты[9][10][11][7], в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал[12][13]. CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4.

Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала[14]. В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28[15].

CTLA4 также модулирует клеточную подвижность и/или перенос сигнала на фосфоинозитид-3-киназу[16].

СтруктураПравить

CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматичексий участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембрано-связанная форма белка функционирует как димер, связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутрикеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28: он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой, фосфатазой 2 (PP2A) и PTPN11, а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3.

ПримечанияПравить

  1. Система маркёрных антигенов CD. vmede.org. Дата обращения: 20 ноября 2018. (рус.)
  2. Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). “De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting”. The Lancet. Oncology. 18 (12): e731—e741. DOI:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  3. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (December 1988). “Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains”. European Journal of Immunology. 18 (12): 1901—5. DOI:10.1002/eji.1830181206. PMID 3220103.
  4. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). “A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4”. Nature. 328 (6127): 267—70. Bibcode:1987Natur.328..267B. DOI:10.1038/328267a0. PMID 3496540.
  5. Bashyam H (2007). “CTLA-4: From conflict to clinic”. J Exp Med. 204 (6): 1243. DOI:10.1084/jem.2046fta. PMC 2118622. PMID 17632849.
  6. Pardoll DM (December 2012). “Immunology beats cancer: a blueprint for successful translation”. Nature Immunology. 13 (12): 1129—32. DOI:10.1038/ni.2392. PMC 4659410. PMID 23160205.
  7. 1 2 Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. (November 1995). “Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4”. Science. 270 (5238): 985—8. Bibcode:1995Sci...270..985W. DOI:10.1126/science.270.5238.985. JSTOR 2888113. PMID 7481803.
  8. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (November 1995). “Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4” (PDF). Immunity. 3 (5): 541—7. DOI:10.1016/1074-7613(95)90125-6. PMID 7584144.
  9. Krummel MF, Allison JP (August 1995). “CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation”. The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459—65. DOI:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
  10. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (June 1996). “CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation”. The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541—50. DOI:10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID 8676075.
  11. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (August 1994). “CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation”. Immunity. 1 (5): 405—13. DOI:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
  12. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). “CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones”. Nature. 356 (6370): 607—9. Bibcode:1992Natur.356..607H. DOI:10.1038/356607a0. PMID 1313950.
  13. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (November 1999). “A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells”. European Journal of Immunology. 29 (11): 3596—602. DOI:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID 10556814.
  14. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (December 1998). “Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4”. Science. 282 (5397): 2263—6. Bibcode:1998Sci...282.2263L. DOI:10.1126/science.282.5397.2263. PMID 9856951.
  15. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. (April 2011). “Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4”. Science. 332 (6029): 600—3. Bibcode:2011Sci...332..600Q. DOI:10.1126/science.1202947. PMC 3198051. PMID 21474713.
  16. Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). “Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation”. PLOS ONE. 7 (3): e31391. Bibcode:2012PLoSO...731391K. DOI:10.1371/journal.pone.0031391. PMC 3295805. PMID 22412835.

ЛитератураПравить

  • Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (August 1998). “Immune cell signaling aberrations in human lupus”. Immunologic Research. 18 (1): 27—39. DOI:10.1007/BF02786511. PMID 9724847.
  • Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease // Signal Transduction Pathways in Autoimmunity. — 2002. — Vol. 5. — P. 113–30. — ISBN 978-3-8055-7308-5. — doi:10.1159/000060550.
  • Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, et al. (July 2003). “Genetic interaction of CTLA-4 with HLA-DR15 in multiple sclerosis patients”. Annals of Neurology. 54 (1): 119—22. DOI:10.1002/ana.10617. PMID 12838528.
  • Chistiakov DA, Turakulov RI (August 2003). “CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease”. Journal of Molecular Endocrinology. 31 (1): 21—36. DOI:10.1677/jme.0.0310021. PMID 12914522.
  • Vaidya B, Pearce S (May 2004). “The emerging role of the CTLA-4 gene in autoimmune endocrinopathies”. European Journal of Endocrinology. 150 (5): 619—26. DOI:10.1530/eje.0.1500619. PMID 15132716.
  • Brand O, Gough S, Heward J (October 2005). “HLA , CTLA-4 and PTPN22 : the shared genetic master-key to autoimmunity?”. Expert Reviews in Molecular Medicine. 7 (23): 1—15. DOI:10.1017/S1462399405009981. PMID 16229750.
  • Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, et al. (August 2007). “Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (8): 3162—70. DOI:10.1210/jc.2007-0147. PMID 17504905.