Открыть главное меню

Дабигатран, продается под маркой Pradaxa в частности, это антикоагулянт, который может быть использован перорально. Применяется для разных случаев и в некоторых случаях он является альтернативой варфарину,

Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate structure.svg
Химическое соединение
ИЮПАК Ethyl N-[(2-{[(4-{Ń-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-N-2-pyridinyl-β-alaninate
Брутто-формула C25H25N7O3
Молярная масса 627.734 g/mol
CAS 211915-06-9
PubChem 6445226
DrugBank DB06695
Классификация
АТХ B01AE07
Фармакокинетика
Биодоступн. 3–7%[1]
Связывание с белками плазмы 35%[1]
Период полувывед. 12–17 hours[1]
Способ введения
By mouth
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

В случае сильного кровотечения, есть у него антидот, idarucizumab. Исследование, спонсированное производителем, показало, что Идаруцизумаб эффективен для нейтрализации дабигатрана в течение нескольких минут.[2]

Это прямой ингибитор тромбина. Он был разработан фармацевтической компанией «Берингер Ингельхайм».

Медицинское использованиеПравить

Дабигатран используется для предотвращения инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий не вызванных проблемой сердечных клапанов, а также тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у лиц, которые были обработаны в течение 5-10 дней с парентеральным антикоагулянтом (обычно низкомолекулярного гепарина), а также для предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в некоторых случаях.[3]

Он является таким же эффективным, как варфарин в предотвращении негеморрагических инсультов и эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий не из-за проблем с клапанами .[4]

ПротивопоказанияПравить

Дабигатран противопоказан пациентам, которые имеют активное патологическое кровотечение, поскольку дабигатран может увеличить риск кровотечений, а также может вызвать серьезные и потенциально опасные для жизни кровотечения.[5] Дабигатран также противопоказан больным, которые имеют в анамнезе серьезные реакции гиперчувствительности к дабигатрану (например, анафилаксия или анафилактический шок). использование дабигатрана также следует избегать у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в связи с повышенным риском тромбоэмболических событий (например, клапана, тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда) и массивных кровотечений, связанных с дабигатрана в этой популяции.[6][7]

Побочные эффектыПравить

Наиболее обыкновенно сообщаемый побочный эффект дабигатрана является расстройство желудочно-кишечного тракта. По сравнению с людьми использующими варфарин, у пациентов, принимающих дабигатрана было меньше угрожающего жизни кровотечения, реже малых и больших кровотечений, включая внутричерепные кровотечения, однако частота желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше. Дабигатран капсулы содержат винную кислоту, которая снижает рН желудка и необходима для надлежащего поглощения. Низкий рН ранее был связан с диспепсией; некоторые предполагают, что это играет определенную роль в повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений.[8]

Повышается риск инфарктов миокарда (сердечных приступов) .[9]

ФармакокинетикаПравить

Дабигатран имеет период полураспада около 12-14 ч, оказывает максимальный эффект в течение 2-3 ч после приема.[10] жирная пища задерживает всасывание дабигатрана, хотя биодоступность препарата не изменяется. одно исследование показало, что поглощение может быть умеренно снижено, если брать с Ингибиторы протонного насоса.[11] экскреция препарата с помощью Р-гликопротеина замедляется у пациентов, принимающих сильные ингибиторы, такие как хинидин, верапамил и амиодарон, что повышает плазменные уровни дабигатрана.[12]

ИсторияПравить

Дабигатран (соединения БИБР 953) был обнаружен в составе группы химических веществ с аналогичной структурой в бензамидиновой основе тромбина ингибитор α-NAPAP (Н-Альфа-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), которое были известны с 1980-х годов в качестве мощного ингибитора различных сериновых протеаз, в частности тромбина, а также трипсином. Добавления этилового эфира и гексилокарбамида гидрофобных боковых цепей привело к биодоступности пролекарства, БИБР 1048 (дабигатрана этексилат).[13]

18 марта 2008 года Европейским Агентством по лекарственным средствам выдано регистрационное свидетельство для Этексилат для профилактики тромбоэмболических болезней после эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава и для неклапанной фибрилляции предсердий.[14]

В Национальной службе здравоохранения в Великобритании одобрили использование дабигатрана для профилактики тромбов в бедренных и коленных суставах пациентов. По данным Би-би-си статьи в 2008 году, Дабигатран, как ожидается, обойдется в nhs £4.20 в день, который был похож на несколько других антикоагулянтов.[15]

Изначально не было никакого определенного пути, чтобы отменить антикоагулянтный эффект дабигатрана в случае крупного кровотечения.[16][17] в отличие от варфарина,[18] антидот дабигатрана idarucizumab был одобрен FDA в 2015 году.[19]

Этексилат получили уведомление о соответствии (НОК) от Министерства здравоохранения Канады на июня 10, 2008,[20] для профилактики тромбов у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или полную замену коленного сустава операции. Одобрения для больных с фибрилляцией предсердий риск инсульта пришел в октябре 2010 года.[21][22]

В США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила Этексилат 19 октября 2010 года, для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.[23][24][25][26] , хотя и с некоторыми ограничесниями.[27]

.[28]

В мае 2014 года Управление сообщило о результатах крупного исследования дабигатрана в сравнении с варфарином в 134,000 пациентам. Агентство пришло к выводу, что дабигатран связан с более низким риском общей смертности, ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг, чем варфарин. Желудочно-кишечные кровотечения был более распространен в пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин. Риск сердечного приступа был похож между двумя препаратами. Агентство подтвердило свое мнение о том, что дабигатран в целом выгоден.[29]

26 июля 2014 года британский медицинский журнал (bmj в) опубликовал серию расследований, которые обвиняют компанию Берингер в сокрытии важной информации о необходимости проведения мониторинга для защиты пациентов от тяжелых кровотечений, особенно у пожилых людей.[30][31]

ИсследованияПравить

В августе 2015 г. исследование показало, что препарат Идаруцизумаб может блокировать антикоагулянтный эффект дабигатрана в течение нескольких минут.[32] Идаруцизумаб был утвержден в октябре 2015 года.

СсылкиПравить

  1. 1 2 3 Pradaxa Full Prescribing Information Архивировано 10 августа 2015 года.. Boehringer Ingelheim. October 2010.
  2. Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V.; Hylek, Elaine M. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 6 August (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — ISSN 1533-4406. — DOI:10.1056/NEJMoa1502000. — PMID 26095746.
  3. http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html Pradaxa
  4. Gómez-Outes, A. Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups (англ.) // Thrombosis : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 640723. — DOI:10.1155/2013/640723. — PMID 24455237.
  5. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) Prescribing Information: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ba74e3cd-b06f-4145-b284-5fd6b84ff3c9#Section_5.4, accessed October 29, 2014.
  6. FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Дата обращения 29 октября 2014.
  7. Eikelboom, J.W. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2013. — September (vol. 369). — P. 1206—1214. — DOI:10.1056/NEJMoa1300615. — PMID 23991661.
  8. ML Blommel; ML Blommel. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor (англ.) // Am J Health Syst Pharm (англ.) : journal. — 2011. — Vol. 68, no. 16. — P. 1506—1519. — DOI:10.2146/ajhp100348. — PMID 21817082.
  9. Uchino K; Uchino K. Dabigatran associated with higher risk of acute coronary events - meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials (англ.) // Arch. Intern. Med. (англ.) : journal. — 2012. — Vol. 172, no. 5. — P. 397—402. — DOI:10.1001/archinternmed.2011.1666. — PMID 22231617. Архивировано 23 апреля 2012 года. Архивная копия от 23 апреля 2012 на Wayback Machine
  10. Chongnarungsin D; Chongnarungsin D. In-Depth Review of Stroke Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation (англ.) // Am. Med. J. : journal. — 2012. — Vol. 3, no. 2. — P. 100—103. — DOI:10.3844/amjsp.2012.100.103.
  11. Stangier J; Stangier J. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement (англ.) // J Clin Pharmacol (англ.) : journal. — 2005. — May (vol. 45, no. 5). — P. 555—563. — DOI:10.1177/0091270005274550. — PMID 15831779.
  12. «Pradaxa Summary of Product Characteristics» Архивировано 22 марта 2011 года..
  13. Hauel NH; Hauel N.H. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors (англ.) // J Med Chem (англ.) : journal. — 2002. — April (vol. 45, no. 9). — P. 1757—1766. — DOI:10.1021/jm0109513. — PMID 11960487.
  14. Pradaxa EPAR (недоступная ссылка). European Medicines Agency. Дата обращения 30 января 2011. Архивировано 2 августа 2012 года.
  15. Clot drug 'could save thousands', BBC News Online (20 апреля 2008). Дата обращения 21 апреля 2008.
  16. Eerenberg, E.S. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects (англ.) // Circulation (англ.) : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.), 2011. — 4 October (vol. 124, no. 14). — P. 1573—1579. — DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017. — PMID 21900088.
  17. van Ryn J; van Ryn J. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity (англ.) // Thrombosis and Haemostasis (англ.) : journal. — 2010. — June (vol. 103, no. 6). — P. 1116—1127. — DOI:10.1160/TH09-11-0758. — PMID 20352166.
  18. Hanley, J.P. Warfarin reversal (англ.) // Journal of Clinical Pathology (англ.) : journal. — 2004. — November (vol. 57, no. 11). — P. 1132—1139. — DOI:10.1136/jcp.2003.008904. — PMID 15509671.
  19. Boehringer Ingelheim (2014-06-26). Boehringer Ingelheim’s Investigational Antidote for Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate) Receives FDA Breakthrough Therapy Designation. Пресс-релиз. Проверено 2014-07-26.
  20. «Summary Basis of Decision (SBD): Pradax» Health Canada. 2008-11-06.
  21. Kirkey, Sharon. Approval of new drug heralds 'momentous' advance in stroke prevention, Montreal Gazette (29 октября 2010). Дата обращения 29 октября 2010.
  22. «Pradax (Dabigatran Etexilate) Gains Approval In Canada For Stroke Prevention In Atrial Fibrillation» Medical News Today. 28 October 2010.
  23. Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation (англ.) // The New England Journal of Medicine|N Engl J Med : journal. — 2009. — September (vol. 361, no. 12). — P. 1139—1151. — DOI:10.1056/NEJMoa0905561. — PMID 19717844.
  24. Turpie AG; Turpie A.G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation (неопр.) // Eur Heart J (англ.). — 2008. — January (т. 29, № 2). — С. 155—165. — DOI:10.1093/eurheartj/ehm575. — PMID 18096568.
  25. Boehringer wins first US OK in blood-thinner race, Thomson Reuters (19 октября 2010). Дата обращения 20 октября 2010.
  26. FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation, U.S. Food and Drug Administration (FDA) (19 октября 2010).
  27. Merli G; Merli G. Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations (англ.) // Ann Surg (англ.) : journal. — 2009. — August (vol. 250, no. 2). — P. 219—228. — DOI:10.1097/SLA.0b013e3181ae6dbe. — PMID 19638915.
  28. Wann LS; Wann L.S. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (англ.) // Circulation (англ.) : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.), 2011. — March (vol. 123, no. 10). — P. 1144—1150. — DOI:10.1161/CIR.0b013e31820f14c0. — PMID 21321155.
  29. FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin.
  30. Cohen, D; Cohen, D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4670. — DOI:10.1136/bmj.g4670. — PMID 25055829.
  31. Moore TJ; Moore T.J. Dabigatran, bleeding, and the regulators (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4517. — DOI:10.1136/bmj.g4517. — PMID 25056265.
  32. Pollack, Charles V. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 1 January (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — DOI:10.1056/nejmoa1502000. — PMID 26095746.